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肺癌表皮生長因子受體?(EGFR)?突變治療

2017-09-05

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全球每一年有將近 140,000 人 (光美國就有15,000人) 被整診斷出表皮生長因子 (EGFR) 陽性的非小細胞肺癌。 EGFR陽性的癌癥因為基因的改變,造成了EGFR蛋白質過量,也促使癌細胞的成長。

不同的突變有不同的治療方法,而這篇文章將探討較普遍的、有抗性的、典型的突變。

藥物標靶 EGFR 突變會造成非小細胞肺癌惡化

EGFR 突變通常都是在非小細胞肺癌的病例中發現 (大約15%的案例來自于非小細胞肺癌) 。 EGFR基因改變的范圍包括了:

  • 典型的 exon 19 in-frame deletion (45%)
  • E xon 21 L858R (40%)
  • E xon 20 T790M “gatekeeper” 突變
  • 非典型 exon 18 G719X (3%) 與 exon 20 insertions (5–10%)1.

以上皆是 EGFR 的基因改變對于藥物靶向非小細胞肺癌的重要性。

酪胺酸激酶抑制劑能夠有效治療典型 EGFR 突變病患

典型 EGFR 突變的非小細胞肺癌病患通常對特定的 EGFR 酪胺酸激酶抑制劑有極高的反應。 EGFR標靶治療距離初次登場已經有將近15年的歷史,幫助了無數的病患延長他們的生命。

第一代的 EGFR 酪胺酸激酶抑制劑「吉非替尼」、「厄洛替尼」、「埃克替尼」的設計是為了反向融合三磷酸腺苷,來阻擋 EGFR 造成的下游信號,抑制不受控制和突變的 EGFR 。

盡管如此,第一代的酪胺酸激酶抑制劑更適合用來結合突變的 EGFR ,確保反應夠強。

酪胺酸激酶抑制劑產生的抗性降低了生存率

EGFR Mutations in Lung Cancer and Their Effect on Drug Response
From
Sharma et al. Nat Rev Cancer 2007;7(3): 169-181.

第一代的酪胺酸激酶抑制劑常使用在非小細胞肺癌的 EGFR 突變。

比起化療用來做為第一線治療非小細胞肺癌的 EGFR 突變,第一代 EGFR 酪胺酸激酶抑制劑明顯的增加了響應率 (response rate, RR)以及無惡化存活時間 (progression-free survival, PFS) 。

但是,整體生存率 (overall survival, OS) 并沒有因為病患的 EGFR T790M 抗性突變而提升。

更強大的第二代 EGFR 酪胺酸激酶抑制劑

相較于初代,第二代或第三代的 EGFR 酪胺酸脢抑制劑有更強大的抑制能力,能夠克服 EGFR T790M 。

第二代 EGFR 酪胺酸激酶抑制劑是一種無法反轉的抑制劑并能與 EGFR 激酶主體融合,也能夠抑制其他 EGFR 家族的成員。

第三代 EGFR 酪胺酸激酶抑制劑克服了 T790M 突變的「守門員」 (Gatekeeper) ,但抗性依然存在

第三代酪胺酸激酶抑制劑對于 EGFR 突變與 T790 抗性突變有很好的效果,對于不受控制的 EGFR 則是有限的效果。

盡管這個最終世代的酪胺酸激酶抑制劑有著不錯的前景,抗性與 C797X 的突變則被診斷為主要的機制。

單克隆抗體也能夠標靶典型 EGFR 突變

爾必得舒,一種能夠與 EGFR 外細胞互動的單克隆抗體,有著利用典型的 EGFR 突變來抗非小細胞肺癌出色的能力,能夠阻擋二聚化與配體的融合。

如何治療非典型的 EGFR 突變病患?

這些對抗非典型 EGFR 突變的藥效還是非常不明確。

Exon 20 的殖入在非典型 EGFR 突變中很常見,位于接近 C- 螺旋主體與 N 葉。 這些突變主要來在于酪胺酸激酶抑制劑產生的抗體,這個抗性到現在還是不能夠完全被解讀。

未來臨床前模型需要完全了解與克服抗性機制

至今臨床前模型的非典型基因病患 (不管是人源性腫瘤動物模型還是基因編輯老鼠模型) 數量不足,造成在研究使用 Exon20 的療法上的障礙。 目前許多對酪胺酸激酶抑制劑的Exon20突變反應數據都是從試管實驗來制作出替代細胞膜型,也只有少數獨特的PDX模型可以提供使用。

當許多非小細胞肺癌的從頭 (de novo) 機制與后天性抵抗還未被發現,臨床與臨床前預測模型皆被要求需要能夠理解前述性質,也需要用來評估新的藥劑與聯合治療來克服抗性,幫助病患找到最適合他們的治療方法。

延伸閱讀:

  1. Yasuda H, Kobayashi S, Costa DB. EGFR exon 20 insertion mutations in non-small-cell lung cancer: preclinical data and clinical implications. Lancet Oncol 2012;13:e23–31.
  2. Yang M, Shan B, Li Q, et al. Overcoming erlotinib resistance with tailored treatment regimen in patient-derived xenografts from na?ve Asian NSCLC patients. Int J Cancer 2013;132:E74–84.
  3. Brand TM, Iida M, Wheeler DL. Molecular mechanisms of resistance to the EGFR monoclonal antibody cetuximab. Cancer Biol Ther 2011;11:777–92.
  4. Yasuda H, Park E, Yun CH, et al. Structural, biochemical, and clinical characterization of epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 20 insertion mutations in lung cancer. Sci Transl Med 2013;5:216ra177.
  5. Yang M, Xu X, Cai J, et al. NSCLC harboring EGFR exon-20 insertions after the regulatory C-helix of kinase domain responds poorly to known EGFR inhibitors. Int J Cancer 2016 Jul 1;139(1):171-6.

Topics: Oncology

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