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TIM-3 之免疫檢查點抑制劑的未來

2017-10-05

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與負調節器 PD-1 與 CTLA-4 不同,研究員正在了解 TIM-3 的功用以及它能夠扮演的腳色。

TIM 蛋白家族與細胞凋亡息息相關

TIM 蛋白家族是由三種 (hTIM1、3、4) 人類身上與八種 (mTIM1-8) 老鼠上的因子組成的, TIM 蛋白是由信號序列、細胞外 IgV 域、黏液素域、跨膜域、以及細胞內胞質尾區組成的第二型細胞表面糖蛋白。

所有成員皆在 IgV 域內保有同源性,而其他的區域則沒有。 hTIM蛋白的IgV包含高親和性、磷脂組成的真核生物膜。

一般在細胞質膜的雙層脂膜胞漿邊發現,并在細胞凋亡的磷脂酰絲胺酸好發,同時移位到細胞質膜外葉,使細胞成為吞噬細胞中清道夫受體的目標。

TIM-3 有正負兩種調節器可以用于免疫反應

TIM 蛋白也同時牽連了先天與后天性免疫反應中。 一般來說,TIM-3是在CD4+T細胞上表達干擾素伽傌(IFN-y) 、 CD8+T 細胞、調節 T細胞、以及先天免疫細胞 (DC、NK細胞、與單核細胞) 。 TIM-3同時還有另外一個目的,那就是做為Th1型免疫反應的調節器。 有許多證據指出TIM-3有正負兩種調節器功能,可以用在免疫反應中不同元素里。

在癌癥病患中, TIM-3 是被上調的腫瘤抗原 CD8+T 細胞與 CD8+TIL 。 TIM-3mAbs的管理讓腫瘤抗原T細胞加強了增值能力與細胞因子繁殖。

癌細胞也能夠表達 TIM -3 ,關系著疾病發展與降低生存時間

不過, TIM-3 表達不是僅限于單核細胞,它也被發現能夠在不同的癌細胞中表達,例如骨隨性白血病、肉瘤、、腸胃、頸椎、肺癌、與骨肉瘤。 在這些癌癥疾病當中,TIM-3加強后的表達與疾病發展以及降低的生存率息息相關。

臨床前研究顯示抗 TIM-3 與檢查點抑制劑聯合治療未來潛力

在臨床前實驗模型中, TIM-3 在老鼠腫瘤模型 TIL 有上調的趨勢,其中包含了 CT-26 結腸腺癌模型、 4T1 乳腺癌模型、以及 B16-F10黑色素瘤模型。 光是TIM-3在管理上就只有尚可的抗癌效果,但是抗TIM-3與抗PD-1/PD-L1 結合的單克隆抗體卻能夠有效的抑制腫瘤成長。

一項臨床前研究指出, TIM-3 mAb 注射能夠減緩多種老鼠腫瘤模型中的腫瘤成長 (例如MC38結腸癌、WT3肉瘤、CT-26結腸腺癌、 以及TRAMP-C1前列腺癌)。 另外TIM-3 mAb與CTLA-4 mAbs或是TIM-3 mAbs 與PD-1 mAbs的結合,都有著更強大的抗癌效果。

這些研究皆證實能夠阻擋免疫檢查點抑制劑里的 TIM-3 。

臨床發在還處于初期

目前只有兩種 TIM-3 單株抗體都還在臨床發展的初期 (例如MBG453與TSR-022) , MGB453(Novartis瑞士巴賽爾) 的安全性和效果已經在人類測試,在 Phase I-Ib/II 開放式多中心研究使用個別藥劑與結合 PD-1mAbs 來治療病患的惡性腫瘤。

TSR-022(TESARO美國沃爾瑟姆) 正被評估在人類實驗第一階段的個別藥劑是否對實體腫瘤有效,之后便會開始研究做為個別治療的安全性與臨床活性,以及結合抗 PD-1 抗體的效果。

這些實驗被期待有著絕佳的安全性與效果,希望 TIM-3 能夠成為下一個強大的免疫檢查點抑制劑。

延伸閱讀與參考:

  1. Kobayashi et al. TIM-1 and TIM-4 glycoproteins bind phosphatidylserine and mediate uptake of apoptotic cells. Immunity. 2007;27(6):927-40.
  2. DeKruyff et al. T cell/transmembrane, Ig, and mucin-3 allelic variants differentially recognize phosphatidylserine and mediate phagocytosis of apoptotic cells. J Immunol. 2010;184(4):1918-30.
  3. Schlegel, Williamson . Phosphatidylserine, a death knell. Cell Death Differ. 2001;8(6):551-63.
  4. Ravichandran. Beginnings of a good apoptotic meal: the find-me and eat-me signaling pathways. Immunity. 2011;35(4):445-55.
  5. Fourcade, et al. Upregulation of Tim-3 and PD-1 expression is associated with tumor antigen-specific CD8+ T cell dysfunction in melanoma patients. J Exp Med. 2010;207(10):2175-86.
  6. Gao et al. TIM-3 expression characterizes regulatory T cells in tumor tissues and is associated with lung cancer progression. PLOS One. 2012;7(2):e30676.
  7. Sakuishi et al. Targeting Tim-3 and PD-1 pathways to reverse T cell exhaustion and restore anti-tumor immunity. J Exp Med. 2010;207(10):2187-94.
  8. Nirschl et al. Molecular pathways: coexpression of immune checkpoint molecules: signaling pathways and implications for cancer immunotherapy. Clin Cancer Res 2013;19:4917e34.
  9. Ngiow et al. Prospects for TIM-3-targeted antitumour immunotherapy. Cancer Res 2011;71:6567e71.

Topics: Oncology

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