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Targeting the CD47/SIRPɑ Axis in Cancer Immunotherapy

2019-12-17

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探索CD47/ SIRPα信號通路作為重要的腫瘤免疫靶點的原因以及到目前為止阻斷這一通路的方法

巨噬細胞,CD47, 以及先天免疫系統

癌癥免疫療法在臨床調節適應性免疫系統上已經取得了成功,比如T 細胞的免疫檢查點抑制劑,CAR-T 療法以及T細胞銜接抗體(T cell engagers)。然而先天性免疫系統同樣在控制腫瘤生長方面起到重要的作用。

先天性免疫系統一個重要的組分是巨噬細胞。巨噬細胞通過吞噬腫瘤細胞來阻止腫瘤的生長。而腫瘤細胞通過上調細胞表面的“別吃我”信號來逃避巨噬細胞的攻擊。

這個信號就是CD47, 是一個在細胞上廣泛表達的免疫抑制蛋白,尤其是在各種腫瘤細胞中表達上調。CD47 是一個分子量為50kDa的跨膜蛋白,它屬于免疫球蛋白超家族。CD47通過和不同的配體結合,在細胞的運動,粘附,轉移以及血小板活化方面起到重要的調節作用。

CD47 和SIRPα是如何聯系的?

然而,腫瘤表面的CD47分子是通過和巨噬細胞表面的信號調節蛋白α – SIRPα (signal regulatory protein alpha)的相互作用來抵抗巨噬細胞吞噬的。SIRPα也是免疫球蛋白超家族的一員,它主要在神經元以及骨髓細胞(包括巨噬細胞,粒細胞,單核細胞和樹突細胞)的表面表達。

CD47和SIRPα的相互作用引起下游通路的活化,包括SIRPα的磷酸化以及抑制性酪氨酸磷酸酶SHP-1 和SHP-2的磷酸化,而SHP-1 和SHP-2的磷酸化會抑制巨噬細胞的吞噬作用。

因此CD47/SIRPα信號通路是腫瘤免疫逃逸的一個主要的途徑,并且在臨床前和臨床作為腫瘤免疫治療的靶點被廣泛的研究。

CD47/SIRPɑ信號通路在癌癥免疫療法中的作用

由于CD47/SIRPα通路的形成對于腫瘤增長非常重要,阻抑這一通路即成為腫瘤治療的有效手段。目前現有的抑制這一通路的分子主要包括3類:

  1. 單獨靶向CD47 的分子
  2. 單獨靶向SIRPα的分子
  3. 同時靶向CD47 和 SIRPα的雙特異性抗體

同時應該注意到研發人員也在努力將抑制CD47/SIRPα通路和PD-1/PD-L1通路相結合或者其他形式的聯合治療。

臨床實驗

目前進行中的臨床實驗大多數是靶向CD47的抗體或者重組蛋白。適應癥主要包括實體腫瘤和血液腫瘤。

靶向CD47 的抗體可以根據是否有FC端而進一步分為2類。保有有活力的FC 端的CD47 抑制性抗體能夠引起抗體毒性,包括ADCC(antibody‐dependent cellular cytotoxicity) 和ADCP(antibody‐dependent cellular phagocytosis), 有利于摧毀腫瘤細胞。

然而,由于CD47 分子的廣泛表達,活化的FC 端會導致紅細胞毒性以及其他血液方面的副作用。這個副作用可以通過移除FC端而克服,然而,抗腫瘤的作用由于ADCC 和ADCP 效應的缺失也會打折扣。

靶向SIRPα的抗體或者同時靶向SIRPα 和 CD47的雙特異性抗體可以被設計成擁有有活性的FC 端進而誘發ADCC 和ADCP 效應。因為SIRPα相比CD47而言,表達更加局限,這些抗體不會產生像靶向CD47 抗體那樣的血液方面的副作用。然而,這類抗體可能會對神經系統有副作用因為SIRPα也表達在神經元上。

另一個策略是研發靶向CD47 和另一個腫瘤表面抗原的雙特異性分子。這些分子既可以是雙特異性抗體也可以是融合蛋白。臨床前已經測試過的腫瘤相關抗原包括PD-L1 和CD19。

總結

腫瘤細胞利用CD47‐SIRPα信號通路來逃避免疫監察,阻斷巨噬細胞以及先天性免疫系統其它細胞的吞噬作用。臨床前研究顯示利用單克隆抗體或者重組蛋白阻斷CD47或者SIRPα治療腫瘤具有一定的有效性。

目前這類阻斷劑在臨床中被廣泛研究,或是單獨給藥或是和其他抗腫瘤藥物聯合給藥治療各種腫瘤。雖說靶向CD47‐SIRPα信號通路有可能成為另一個腫瘤免疫治療的策略,然而,對于免疫系統在CD47 或者 SIRPα 阻斷的情況下如何反應,這其中暗藏的機制以及可能的臨床副作用仍然有待進一步的闡明。

Topics: Oncology

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