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人源化腫瘤異種移殖群體研究:臨床藥物發展過程中較佳的臨床前研究代表

2017-05-05

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新藥物的發現最另醫護人員傷腦筋的部份是焦慮不安地等待著第一次藥物作用于人體以后的資料。 這藥安全嗎? 對病人有幫助嗎? 這些問題都使我們晚上難以入眠。

根據過去的經驗不難發現,新的藥物通常會因為安全性考量而在臨床第一階段時遭遇失敗。過去幾十年,毒理學家成功將患者體內的毒素耗損藥效降至最低的程度。另外過去因為運作問題而造成的藥物不良事件,如今也因為針對特定腫瘤的藥品,處理治療的方法也更簡單容易。還有我們對于藥物代謝的了解以及廣泛種類的試管培養與篩選平臺,皆是使“比較安全”的藥物成為能夠進入臨床階段重要的關鍵。

但是,腫瘤藥品的批準率并沒有因此而迅速增加。盡管在臨床前研究擁有明確的活動力解釋與范例,現今藥物則是在第二階段因為藥效測試結果低落而面臨失敗。

為什么在臨床試驗中有前景的藥物最后會缺乏效果呢?

問題到底在哪里?說真的,我們可以想到很多理由。其中一點原因是我們通常在臨床前使用的模型并不能完全的反應出人類的疾病。這些普遍的顧忌出自於廣泛的使用傳統式細胞系異種移殖,或從原生腫瘤移植培養出的永生細胞系。但這也有可能是我們所使用的藥效模型本來就無法反應出藥物研發的進展。

不知從何開始,人源化腫瘤異種移殖(Patient-Derived Xenograft,PDX)模型開始在癌癥藥物研發計畫里開始變得很普遍。因為比起傳統的異種移殖,PDX對于癌癥患者之基因型與表型的保真度和預測能力都更好、更準確。在組織學的表現中,患者與模型之間的反應是最好的證明,同時化學療法,放射療法和標靶治療也都能給予適當的反應。因此我們要如何在擁有改善的模型后,呈現出較好的臨床藥物研發?

PDX的群體研究能夠呈現更好的藥物發展過程

在典型的大規模臨床前研究中,有很多動物被使用藥物活性測試,并呈現出被治療和未被治療的動物之間的差別,最后再做分類。但在實際的臨床經驗剛好相反,有許多患者的腫瘤都會移植進入到n=1的動物體內。

PDX模型有對人類疾病有較好的擬真度,并能於群體研究 (或是老鼠臨床實驗) 中呈現更好的藥物發展過程,尤其是在特定的臨床實驗,例如一對一的研究設計中可以得到更好的擬真效果。Gao曾經在2015年的自然醫學雜志 (Nature Medicine) 中報導過諾華公司 (Novartis) 研究報告,并證實能夠將傳統上所缺乏的一些臨床前患者對患者的變異性加入考慮因素。由于PDX模型比較能反映出腫瘤的疾病,普及發展便能夠找出較強健且較相關的生物標記物。

然而PDX研究的理論和方法的技術還尚未成熟,因此我們最近在2017年美國癌癥研究協會(American Association for Cancer Research,AACR)所發表的海報將大幅改進,其中包含分析超過34,000只PDX試驗用老鼠的腫瘤生長數據,以便模擬腫瘤生長的動力,取得藥物反應的目標,最后從小鼠臨床試驗中將我們所發現的藥物評估和生物標志物,提出適用的統計方法。

在腫瘤生長的模型上、TGI、還有動物模型的研究數量上的發現,皆有助於較好的設計、較相關的研究,較多臨床和患者對患者之變異性的預測。若能越早把這些因素納入考慮,就越早能夠更準確的預測藥效模型,那么就會更有信心的完成臨床實驗中的藥物的測試,更重要的是各位科學家晚上可以有更多時間睡覺了。

進一步閱讀

  1. H. Gao:〈利用高通量篩選用病人源性腫瘤異種移植物預測臨床試驗的藥物反應〉,《自然醫學》,2015年。
  2. H. Li:〈PDX 小鼠臨床實驗分析與設計的理論與方法〉,美國癌癥研究學會2017年度會議,摘要 #4534。
  3. P. Dimond:〈對小鼠進行”信息式臨床試驗”〉,基因工程與生物技術新聞,2013 年 4 月 18 日

Topics: Oncology

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