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表觀遺傳抑制劑:加強病患對免疫療法的反應

2017-09-26

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免疫檢查點途徑中的藥物標靶使得治療許多癌癥病患的方法有了重大突破。 即使免疫檢查點抑制劑的藥劑前景光明,大部分的病患還是沒有獲得適當的治療反應或是因為先天/后天性抵抗而沒有進展。

因此,近期的研究開始著重于將免疫療法與標靶治療結合。 有許多的研究成果顯示標靶治療可以促使癌細胞、宿主免疫系統、以及腫瘤微環境中的免疫效果。

表觀遺傳藥物可以加強免疫療法效果

免疫療法藥物的效果可以透過結合表觀遺傳藥物加強,而目前有兩種等級的表觀遺傳藥物正在臨床實驗中測試,由抑制住因酶活性而造成的表觀遺傳轉錄沉默:

  • DNA-methyltransferase (DNMT)
  • Histone deacetylase (HDAC).

DNMT 抑制劑能夠預防 DNA 甲基化與降低細胞增殖

DNMT 抑制劑能夠預防癌細胞中額外的甲基群進入到基因里,因為基因沉默的 DNA 甲基化會降低細胞分裂的速度,使得無法阻止細胞增殖。 目前美國藥物管理局通過了兩種藥物來抑制DNA甲基化,分別是 azacitidine (Vidaza?)decitabine (Dacogen?),專門用來治療血癌。

HDAC 抑制劑能夠改變基因轉錄

HDAC 是一種轉錄阻遏物,能使組蛋白脫乙酰化,并持續讓染色質聚集。 組蛋白乙酰化會讓染色質的結構較松散,確保能夠轉錄。 HDAC抑制劑能夠挑選要改變基因轉錄,放松染色質的結構與改變轉錄因子復合體中的蛋白質結構,促使轉錄成功。

HDACi 最初是在白血病的誘導藥劑篩選中發現,目前有四種 HDAC 抑制劑通過了美國食品藥物管理局的認證:

  1. vorinostat (Zolinza?) 專門治療皮膚T細胞淋巴瘤 (CTCL)
  2. romidepsin (Istodax?) 專門治療皮膚T細胞淋巴瘤與周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)
  3. belinostat (Beleodaq?) 專門治療周邊T細胞淋巴瘤
  4. 美國食品藥物管理局2015年年初通過oral panobinostat (Farydak?),一種加入bortezomib 和dexamethasone的聯合療法,適用于多次復發骨隨瘤病至少接受過兩次治療之病患,目前也正在接受其他癌癥研究

改變表觀遺傳標記幫助逃避了免疫系統

逃避免疫系統是一種復雜的情況,因為他意味著癌細胞與微環境的改變,來阻止癌細胞被免疫系統辨認出來。 腫瘤因為被調降的抗原,使得它們能夠躲過免疫系統的監控。

因此,腫瘤抗原的表達被往下調,有可能會因為細胞毒性 T 細胞無法辨認標靶抗原,造成腫瘤成長以及移轉 。 這個復雜的過程是透過不同的因素而成,例如改造過的表觀遺傳標記。

表觀遺傳藥劑可以促使腫瘤相關抗原重新表達,克服規避免疫系統之情形

研究顯示用來抑制 DNMT 或是 HDAC 的表觀遺傳藥劑可以促使腫瘤相關抗原 (MAGE、NY-ESO-1) 的蛋白表達。

這些藥劑調高了第一級的人類白細胞抗原 (human leukocyte antigen, HLA) 與 T 細胞功能中的共同刺激分子排序,造成用來躲避免疫系統偵查的腫瘤抗原又被啟動。

另外 HDAC 與 DNMT 抑制劑皆能夠移除同源老鼠模型中的骨髓來源的抑制細胞。

最理想的檢查點抑制劑聯合療法

隨著表觀遺傳抑制劑的腫瘤抗原重復表達機制的發生情形越來越多,這些藥劑則成為檢查點抑制劑最理想的聯合療法,尤其是免疫原性較弱的腫瘤。

參考閱讀:

  1. Li Y and Tollefsbol TO. Impact on DNA methylation in cancer prevention and therapy by bioactive dietary components. Curr Med Chem. 2010; 17(20): 2141–2151.
  2. Gui CY, Ngo L, Xu WS, et al. Histone deacetylase (HDAC) inhibitor activation of p21WAF1 involves changes in promoter-associated proteins, including HDAC1. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Feb 3;101(5):1241-6.
  3. Jones PA, Issa JP, Baylin S. Targeting the cancer epigenome for therapy. Nat Rev Genet. 2016 Sep 15;17(10):630-41.
  4. Kim K, Skora AD, Li Z et al. Eradication of metastatic mouse cancers resistant to immune checkpoint blockade by suppression of myeloid-derived cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Aug 12;111(32):11774-9.

Topics: Oncology

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