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對病人源性異種 (PDX) 模型的初學者指南

2017-05-09

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大多數臨床研究人員已經聽到過源性異種移植 (PDX)這個術語,在腫瘤學領域的很多人卻仍不能確定從這個模型中到底能期望什么,他們對傳統的異種移植有什么附加價值,以及什么時候能將它們添加到藥物開發計劃中去。

這篇導讀的目的在于介紹PDX的基礎入門知以及使用它之后你能獲得什么。

什么是 PDX ?它們和細胞株源性異種移植有什么不同?

在藥物發現方面,動物模型用于了解候選藥物的效能、 PD、 PK、 新陳代謝和耐受性。 在腫瘤學中,這些傳統上是使用已經從患者組織體外永生化的細胞系的異種移植模型。 這些細胞系已經適應于塑料生長,已經使用多代過,并且經常從原始疾病中大大改變了。

PDX由將患者的腫瘤組織直接植入到老鼠的體內而產生,絕非在試管內產生。 在植入的組織進入被植入體并達到合理的生長速度的基礎上,腫瘤組織隨后開始傳遞進入動物(P1、Pn等)體內,繼而成為PDX模型。

這些模型在體內不斷維持,具有異質細胞類型,以及與人腫瘤密切相似的腫瘤微環境。基本上,PDX提供了穩定的模型,其比傳統異種移植物更有效地顯示了親代腫瘤的特征,例如用于組織和分子病理學,驅動突變,致癌變化等,為臨床前藥物評估提供了更可預測的替代方案。

怎樣知道一個 PDX 模型真實地反映了病人的腫瘤?

原始 PDX 模型可以進行質量控制(以及其他低水平傳代數) 以確保原始腫瘤病理得以保留。 同樣,可以通過跨通道模型獲得遺傳指紋 。 隨著時間的推移,只用低水平傳代數模型 (與進一步創建模型的許多主庫存樣品) 應可以確保遺傳漂變的最低可能性。

對于PDX 模型,我可以期待什么樣的信息?

PDX擁有豐富的病人和型號信息。 對于患者,這可以包括背景數據,如種族,年齡,是否為吸煙者,疾病的階段和等級,活檢部位,病理診斷和任何先前的治療。

如先前所述,PDX 模型注釋將從病理質量控制和模型指紋開始。 然后將擴大到所有遺傳所需的數據來選擇模型和理解與疾病背景相關的響應 — — 基因表達、 質粒拷貝數、 融合、 microRNA 表達。 數據很可能來自于未來新一代測序技術的組合 (例如 RNA 測序,全外顯子組測序) 以及微陣列數據和模型的熱點分析,如需要可以由體外驗證。

免疫組化數據對于某些疾病類型也是常見的,比如對于 乳腺癌,模型 ER、 PR 和 HER2 的表達狀況對確定腫瘤亞型是重要的。

功效研究所需的強勁增長通常由生長曲線證實,這些也可以顯示某一模型的生長變異性。 這些可以與任何可用的治療數據相結合,以了解模型如何響應于SoC或實驗藥物,模型的耐藥性,以及探索反應與背景。

某些疾病類型也應能提供具體的信息,例如 血液癌癥模型如急性髓細胞性白血病,你還能期望找到患者原發性血液測試結果和原發性骨髓形態學以及模型分型為抗原的表達。

如何選擇 PDX 模型?

可能基于上述功能之一 – 您想要一個三重陰性乳腺癌模型,或者一個擁有特定融合的模型,或者一個SoC抵抗模型? 找到您正在尋找的最簡單的方法是通過一個在線整理的模型數據庫,允許搜索任何模型參數。 這可能在一個跡象中搜索,或尋找一系列癌癥類型的高基因表達。

如果您想要快速檢查許多用于表達蛋白質靶標的模型,腫瘤微陣列也是有用的。

我將何時添加PDX到我的藥物開發計劃?

使用藥物發展計劃正要進行臨床試驗時,PDX 是理想的工具,因為他們已經被證明是可用的異種移植模型中最有預測力的。 PDX 增長和 SoC 回應與患者的臨床反應密切相關,他們為指導說明或病人臨床分層提供高度可預測數據。

傳統異種移植物對早期階段的藥物開發仍然是非常有用的,例如 用于對多個潛在候選物或化合物序列進行初步評估,以評估和分等具體細胞是可能已知表達的已知靶標的功效。

PDX 主要用途是什么?

PDX基于與患者腫瘤的相似性和反應的可預測性具有廣泛的用途:

  • 在單個模型水平研究特定的腫瘤反應(根據您所針對的特定遺傳特征的模型)
  • 在臨床前藥物篩選的研究中,包括臨床試驗分層的生物標志物分析以及靈敏度/抗藥性機制的鑒定。

可以使用PDX進行免疫腫瘤學研究嗎?

是的,只要你在人源化小鼠中植入。 PDX 實際上是免疫治療研究的理想模型,因為他們可以捕獲人類臨床腫瘤學人口的特性和多樣性。 腫瘤也可能使用不同的機制進行交互或干擾免疫系統,這個 PDX 也能做到。

如果您有任何關于PDX模型的問題,或者想知道如何使用它們,又或者有興趣學習關于PDX模型更多的知識,請聯系我們。

Topics: Oncology

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