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小鼠臨床試驗分析

2020-03-23

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探索當前的小鼠臨床試驗分析方法,以及如何使用線性混合模型方法改進這些方法。

什么是小鼠臨床試驗?

小鼠臨床試驗(MCT)越來越多地用于腫瘤藥物研發。MCT是為特定藥物或聯合治療方案提供有關緩解者和無緩解者亞組的預測性臨床前數據的群體研究。這為確定藥物有效性和發現生物標記物提供了一個強有力的平臺。

在隨機、對照和具有統計學把握度的情況下,使用幾組 患者來源的異種移植物(PDX),在人體臨床試驗中密切模擬MCT。MCT設計是模擬臨床試驗設置,使用大量PDX模型,每組僅有少量受試者。這顛覆了傳統的臨床前小鼠模型研究設計,后者通常使用少量模型和大量受試者。

MCT中的每個PDX模型作為患者的“替身”——意味著PDX維持了原始患者腫瘤的病理學。通過在MCT中使用大量PDX,復制了腫瘤學臨床人群的腫瘤間和腫瘤內異質性。

MCT在藥物研發過程中具有多種用途,可用于檢驗一系列假設:

  • 側重于靶點的假設,即多種癌癥類型中的一個靶點/突變。
  • 側重于適應癥的假設,即可能有多個驅動突變的一種癌癥類型。

研究設計可以模擬I期和II期試驗,以回答關于有效性/療效、療效和基因型相關性、生物標記物發現和探索耐藥機制等方面的許多問題。

如何分析小鼠臨床試驗?

與人類臨床試驗相似,小鼠臨床試驗目前使用基于終點的方法分析藥物有效性。對于人體試驗,分析指標包括總生存期(OS)、無進展生存期(PFS)和客觀緩解率(ORR;同時考慮完全緩解百分比和部分緩解百分比)。

PDX研究分析采用了一些獨特的終點:

  • 腫瘤生長抑制(TGI)
  • ΔT/ΔC(藥物組和溶媒組相對于初始體積的腫瘤體積變化)
  • 生長率差異/比值
  • 試驗結束時或特定日期的腫瘤體積變化百分比。

MCT超越基于終點的分析

然而,很明顯,使用基于終點的方法并不完全適用于MCT分析。雖然這些方法在MCT中使用方便并且意義重大,但它們沒有利用生成的完整數據集,例如腫瘤生長數據或個體模型和小鼠之間的藥物反應異質性。

將每天的多個腫瘤體積數據點減少為單個數字,如ORR或TGI處死數據。也不考慮PDX之間(腫瘤間異質性)和小鼠模型之間(腫瘤內異質性)的生長和藥物反應的變異性。MCT是聚類縱向研究,提供了人體實驗不能提供的額外數據,因此有必要開發新的方法來分析MCT。

用于MCT分析的線性混合模型

為了建立一個優化MCT數據全部潛力的統計框架,首先需要考慮一個基于指數模型的經典腫瘤生長動力學模型。數據可以對數轉換成線性方程,但這種方法可能過于簡單。

相反,目前使用線性混合模型(LMM)對PDX之間以及MCT中相同PDX小鼠之間生長和藥物反應的異質性進行建模和明確描述。

LMM可通過多種方式用于解決MCT研究設計和分析的基本問題,具體通過:

  • 優化研究設計,包括應該使用多少個PDX和小鼠模型
  • 量化藥物有效性
  • 超越常規生存分析正確來評價藥物效應
  • 生物標記物的發現和驗證
  • 重新解讀臨床試驗結果

結論:高級小鼠臨床試驗分析可獲得更好的結果

在藥物發現過程中,小鼠臨床試驗更好地代表了人類臨床試驗,但越來越明顯的是,分析方法不能僅僅從臨床延續到MCT中。基于終點的分析并沒有充分利用聚類縱向研究產生的豐富數據。

為了充分利用MCT的優勢,需要新的統計框架,如線性混合模型,可以模擬腫瘤內和腫瘤間生長速率和藥物反應的異質性。這些高級分析可以探索MCT的全部潛力,并最大限度地發揮其所參與的藥物開發計劃。

Topics: Blog, Oncology

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