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如何優化小鼠臨床試驗研究設計

2020-03-23

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了解如何通過線性混合模型方法優化小鼠臨床試驗研究設計,包括選擇使用PDX的數量。

通過改進分析優化小鼠臨床試驗研究設計

小鼠臨床試驗(MCT)是使用PDX模型評估臨床前腫瘤藥物研發中的藥物有效性并預測藥物緩解者的群體研究。與其他臨床前研究相比,MCT更接近于臨床試驗情況,提供了高預測性數據,并且得到更廣泛的應用。

與人類臨床試驗相似,小鼠臨床試驗目前使用基于終點的方法分析藥物有效性。我們之前已經討論過為什么這不是最佳方法,因為基于終點的方法沒有使用MCT生成的完整數據集。

相反,線性混合模型(LMM)框架利用了生成的所有數據點,對PDX模型和小鼠之間的生長和藥物反應異質性進行建模和描述。LMM在改進MCT操作和分析方面有許多應用——本文專門討論了如何使用LMM優化MCT研究設計。

使用LMM優化MCT研究設計

在設計MCT時,一些最常見的問題是:

  • 具體研究應使用多少PDX?
  • 研究應使用多少個小鼠模型?
  • 這是否受到藥物效力的影響?

LMM可用于回答這些問題,從而優化有效性試驗的研究設計。通過將LMM應用于MCT數據集的把握度分析,開發了統計曲線,幫助指導所需的PDX和小鼠,并以藥物效力為基礎。

本文所舉的示例是以順鉑治療數據為特征,從順鉑作為陽性對照的研究中收集了各食管癌、胃癌和肺癌模型中42個PDX的數據。將每個PDX植入5~9只小鼠體內。然后生成以下藥物的把握度曲線:

  • 更弱效的藥物——使腫瘤生長減少10%。
  • 更強效的藥物——使腫瘤生長減少30%。

Using LMMs to Optimize MCT Study Design

從曲線中可以看出,如果您想使用1:1的MCT設計(即每個治療組每個模型一只小鼠)并獲得80%的把握度,那么對于更強效的藥物,您需要大約28個PDX,對于更弱效的藥物,需要100個PDX。

如果你采用3:3的設計并且想要得到相同的把握度,那么對于更強效和更弱效的藥物,分別需要11個和40個PDX。

雖然除順鉑外,其他藥物的曲線會有所不同,但由于緩解特征和方差不同,總體趨勢將相似。這為計劃MCT制定了一些一般指導原則:

  • 如果您正在使用許多PDX,請采用1:1設計;當使用較少的PDX模型時,增加每個PDX的小鼠數量。
  • 從1:1到2:2的設計以及從2:2到3:3的MCT設計,把握度增加都很大。在此之后,從3:3變為4:4、4:4變為5:5等設計時,把握度增加較小。這意味著3只小鼠/PDX似乎是一個良好的平衡。
  • 如果測試一種更強效的藥物,您需要更少的小鼠模型進行有效性試驗。

根據研究目的選擇模型數量

雖然這些為選擇PDX/小鼠模型數量提供了一般指導,但您也應通過研究目的進行平衡。上述指導原則適用于有效性試驗。如果您想使MCT專門用于生物標記物的發現,應增加更多的模型,以考慮到不同的腫瘤代表性,而不僅僅是考慮統計學因素。

LMM在小鼠臨床試驗研究設計中的其他獲益

LMM還可以解決一些額外的研究設計問題。在傳統的數據分析中,需要匹配起始腫瘤體積,但這個更復雜的系統無需匹配。

LMM也明確地模擬了生長率。這有助于解決腫瘤生長率變異性(影響腫瘤生長抑制)的問題,并提供更好的藥物療效評估。使用LMM也有助于解釋脫落和缺失的MCT數據點。

結論

設計和優化小鼠臨床試驗通常開始于相同的問題,即為藥物尋找合適數量的PDX和小鼠。使用LMM方法是一種經過驗證的方法,也是優化MCT的關鍵。

Topics: Blog, Oncology

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