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如何開發預測性癌癥生物標志物

2020-03-22

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如何開發預測性癌癥生物標志物:探索癌癥生物標志物的不同類型和種類,以及預測性癌癥生物標志物開發的關鍵步驟。

腫瘤精準醫學進展

在過去多年間,科技發展以及不斷增加的對個性化治療方法的興趣促進了腫瘤精準醫學的快速發展。精準醫學使用生物標志物來確定最佳治療策略(使用靶向療法)并評估患者的治療效果和/或疾病進展。

精準醫學方法推動了策略發展,從而改善了藥物療效和患者安全性,同時還降低了抗癌藥物的損耗率。個性化醫學聯盟指出,個性化藥品占2018年所有US FDA藥品批準的42%,并且預計隨著時間推移,這一數字將會增加。

精準醫學并不是一個新概念——例如,血型分類已使用了數十年。然而近年來,計算能力和算法出現變革性進步,基因組技術不斷突破,包括新一代測序技術(NGS)和其他“-組學”特征(例如蛋白質組學和代謝組學)。

通過開發癌癥生物標志物和伴隨診斷來啟用精準醫學

這些重大進展使系統生物學方法得以在精準醫學領域中產生新機遇。這包括癌癥生物標志物的發現和驗證策略,從而在早期識別前景光明的可選療法。總體目標是針對特定患者人群和癌癥適應癥定制新型療法。

成功的精準醫學策略需要兩個組成部分:

  1. 靶向治療
  2. 伴隨診斷(CDx),確認存在相關生物標志物,例如基因突變、蛋白質或其他特征。

除了預測治療反應外,這兩個組成部分結合起來的臨床獲益還可以擴展到診斷疾病和評估治療效果或疾病進展。

藥物開發過程中盡早制定生物標志物策略可為臨床前階段選擇最佳靶點和模型提供最佳機遇。使用這些靶標可以提高臨床前生物標志物臨床轉化的可能性,從而改善試驗結果和患者結局。早期生物標志物策略也為開發此類轉譯所必需的CDx提供了大量機遇。

盡管癌癥生物標志物的開發面臨許多挑戰,但應考慮一些關鍵步驟,以提供最佳機會來橋接初始生物標志物開發研究與其臨床轉譯之間的鴻溝。在本貼子中,我們探討了可以開發的生物標志物的不同類型和種類,以及預測性癌癥生物標志物開發的關鍵步驟。

癌癥生物標志物的不同類型

我們之前已經詳細討論了三種主要癌癥生物標志物類型,這些類型依據其應用進行劃分:

  • 診斷性生物標志物:檢測或確認存在特定疾病或病癥。
  • 預測性生物標志物:通過指示特定療法對患者的可能作用來指導治療決策。這些生物標志物可識別出更可能產生正面或負面效應的個體。
  • 預后性生物標志物:提示臨床結局(如疾病復發或進展)可能性增加或減少。

癌癥生物標志物的不同種類

目前有多種潛在生物標志物與癌癥藥物開發相關。通常通過測量蛋白質、肽、DNA、RNA或其他生物分子的水平來評估這些生物標志物。如 之前的貼子所述,癌癥生物標志物的不同類型和種類大致可分為如下:

  • 遺傳生物標志物是與患病風險增加或減少相關的DNA序列。此類生物標志物可用于癌癥診斷和預后以及預測對治療的反應。
  • 表觀遺傳學生物標志物指示不涉及DNA序列變化的基因功能改變。這類生物標志物通常包括DNA甲基化狀態變化和染色質修飾。
  • 轉錄組生物標志物源自對mRNA表達的整體測量(即轉錄組學)。這類生物標志物既可以測量單個基因活性,又能更深入地了解腫瘤的分子亞型,轉錄組生物標志物為組織特異性。
  • 蛋白質組學生物標志物提供有關蛋白質功能、翻譯后修飾、與其他生物分子的相互作用以及對環境因素的反應等關鍵信息。質譜技術的進步使蛋白質組學工作流程能夠為我們提供具有極高精密度和分辨率的大量表達譜分析數據集。
  • 代謝組學生物標志物是特別有前景的方向,因為代謝的改變被認為是癌癥的一個標志。這類生物標志物不僅有助于闡明腫瘤代謝途徑變化的機制,便于早期發現,而且可以預測藥物反應性,并有助于制定新型治療策略。

開發預測性癌癥生物標志物

從安全性或療效的角度來看,預測性癌癥生物標志物是對最有可能從靶向治療中獲益的患者進行準確分層的關鍵。此外,與沒有生物標志物的試驗相比,采用生物標志物策略的試驗總體成功率更高。

盡管生物標志物很有價值并且存在技術進步,但臨床轉譯相關的挑戰仍然存在。因此,重要的是在藥物開發早期就融合生物標志物策略,其中應包括穩健的生物標志物開發 方法以增加成功的機會。我們總結了開發預測性癌癥生物標志物時要考慮的關鍵步驟。

生物標志物發現

第一步需要進行探索性研究和/或回顧性分析,鑒別可能有用的生物標志物。如通過既定的臨床終點所評估,發現生物標志物涉及感興趣的臨床結局的全面分子表征。通常,對于預測性生物標志物,感興趣的終點是藥物治療后的總生存期改善。

在臨床前階段,可以使用實驗系統來發現具有臨床實用性的生物標志物,例如:

特別是,具有明確遺傳特征的單個PDX(O)模型可以非常有效地提供藥物作用機制的信息。

成功的關鍵因素是

  • 致力于早期發現生物標志物
  • 可訪問具有可用的分子表征并復制了臨床多樣性的大量/廣泛PDX
  • 根據分子數據和/或使用體外數據生成的生物標志物假設適當選擇PDX(O)模型。

測定開發和分析驗證

第二步是開發測定方法,從而客觀地測量生物標志物。隨后進行分析驗證,確保測定方法在靈敏度、選擇性、精密度、準確度和重現性方面均達到可接受的性能標準。重要的是要注意驗證其技術性能,而不是驗證其有用性。

臨床驗證和實用性

最后一步是在臨床試驗過程中,通過經分析驗證的測定方法評估臨床有效性和實用性,并根據測試的預期用途和之前臨床試驗的樣本可用性提供多種設計方案。

臨床有效性與以下觀察有關:預測性測定方法可靠地將感興趣的患者群體劃分為對特定治療具有不同預期結局的不同組。簡而言之,這意味著該生物標志物通過測試應該能夠預測或測量特定療法治療患者的治療前樣本中的相關臨床結局。例如,PD-L1免疫組化測試是帕博利珠單抗用于非小細胞肺癌(NSCLC)治療的伴隨診斷,并用于確定臨床試驗資格。

生物標志物未能通過臨床驗證的最常見原因之一是與臨床結局無關和不可重現的偏倚或系統誤差。偏倚可能來源于:

  1. 相關人口統計學特征的差異
  2. 分析前變量的差異(例如樣本處理、儲存時間)
  3. 不符合測定方案。

臨床實用性是衡量臨床使用測試是否可以改善特異性適應癥的患者結局的指標(即最終測試結果支持特異性決策/行動,從而改善患者總生存期超出當前護理標準)。例如,兩項不同的臨床試驗支持在NSCLC組織中進行PD-L1免疫組化測試,作為帕博利珠單抗和納武單抗的伴隨診斷。

同樣,也存在與臨床實用性相關的挑戰。對于與復雜疾病相關的基因變種,僅有觀察數據是不可接受的。相反,要確定一項測試對于臨床使用是否具有充分的預測價值,需要與其他測試選項進行對照比較。

臨床意義

在臨床上實施生物標志物檢測與三個關鍵問題有關:

  1. 監管機構的批準
  2. 醫生和患者的可接受性
  3. 對抗癌治療成本效益的影響。

解決這些問題至關重要。

了解監管過程對開發預測性癌癥生物標志物很重要。如果將一項測定開發為體外診斷方法,則必須獲得FDA的批準。對于實驗室開發的檢測方法,只需要分析驗證即可商業化。FDA建立了生物標志物資格認定程序,以促進生物標志物開發的監管/行業/學術交流。此外,該機構創建了監管架構,將生物標志物分為探索性、可能有效和已知有效,每種都可以在藥物開發中或臨床中的特定情況下使用。

有各種工具和分析可以幫助確定醫生和患者的可接受性以及對抗癌治療成本效益的影響。在藥物開發計劃中越早考慮這些因素,就越有可能對其進行優化,從而最大程度地提高研究藥物的潛在成功率。

總結

癌癥生物標志物是發現和開發新型癌癥療法的關鍵。在藥物開發過程中盡早制定生物標志物策略有助于選擇最佳靶點和模型進行臨床前研究。反過來,這可以增加臨床前研究成功的可能性,同時還可以最大程度地將生物標志物轉化為臨床。早期生物標志物策略也為開發此類轉譯所必需的CDx提供了大量機遇。

預測性癌癥生物標志物對于進行與個體患者相關的知情風險/獲益評估非常重要,它們可以描繪可從靶向治療中獲益的患者人群或告知劑量或潛在安全性風險。通過將治療學與診斷學相關聯,生物標志物有望在推進個性化醫學中發揮重要作用。

Topics: Blog, Oncology

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