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NASH臨床更新:2020年的展望

2020-03-18

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回顧快速發展的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)臨床情況,總結2019年的所有重大新聞,預測誰可能在2020年獲得NASH的首個藥物批準。

2020年——NASH臨床開發的重要一年?

為了成為第一個獲得FDA批準的治療NASH的藥物,已經進行了好幾年的競爭。這場競爭可能在2020年出現結果,因為Intercept Pharmaceuticals公司于2019年提交了奧貝膽酸(OCA)的新藥申請,并在2020年上半年等待FDA的決定。

其他有關NASH的競爭仍然很激烈,在這篇文章中,我將回顧最近一些有前景的臨床進展,以及一些引起廣泛關注的臨床失敗。

為什么NASH的治療如此重要?

NASH是一種由非酒精性脂肪肝(NAFLD)發展而來的炎癥性纖維化綜合征。患者出現進展性瘢痕,向肝硬化發展,并可能發展成癌癥。在纖維化之前以及早期階段,都是一個無癥狀的軌跡,可以通過改變飲食和加強鍛煉來控制甚至逆轉。

然而,據估計,NAFLD和NASH的全球患病率分別為25%和35%,這意味著藥理學干預有可能產生巨大的投資回報。

除了沒有批準的治療方法和較大的潛在患者庫規模之外,NASH還是一種值得進行基礎和發現研究的引人關注的疾病。多種代謝、激素、炎癥和纖維化機制在NASH的發展和進展中相互作用,呈現出各個方向都能靶向疾病管理和消退。2019年臨床候選領公司領域舉例說明了治療靶點的復雜性和豐富性。

引導NASH治療走向NDA

Intercept報告了 OCA III期再生試驗的陽性中期數據,包括在18個月內達到改善肝纖維化而不伴NASH惡化的主要終點。目前,OCA是目前正在研究中的唯一滿足NASH患者的主要III期研究終點之一的治療方法:改善纖維化而不伴NASH惡化。它是唯一被FDA認定為NASH伴纖維化的突破性治療藥物。這些積極的結果促使該公司申請NDA的優先審評資格。

OCA是FXR的半合成膽汁酸類似物激動劑,FXR是肝臟甘油三酯水平的重要調節因子。對長期用藥安全性問題的擔憂持續存在,包括循環膽固醇升高和不良心血管事件。這些可能需要與他汀類藥物聯合用藥。OCA也是一種極其昂貴的藥物,針對已經批準的原發性膽汁性膽管炎適應癥開具處方時,每年花費約70,000美元。這些因素促使Intercept公司的競爭者繼續前進。

預計法國制藥商Genfit將在2020年第一季度報告其III期RESOLVEIT試驗的總體中期數據。11月,Genfit報告了elafibranor的陽性安全性數據,包括沒有出現界面性肝炎的問題。這使其獲得了繼續進行研究的建議。Elafibranor是一種PPARα/δ雙重激動劑,可改善甘油三酯和脂質的代謝。

其他III期NASH候選藥物

  • Cenicriviroc:Allergan繼續進行CCR2/CCR5受體抑制劑的AURORA試驗,以改善晚期纖維化而不伴NASH惡化;預計在2020年初獲得結果。

  • Aramchol:Galmed Pharmaceuticals在伴有晚期纖維化的糖尿病前期和糖尿病NASH患者中啟動了為期52周的III/IV期ARMOR試驗。基于組織學的終點包括NASH消退而不伴纖維化惡化,纖維化改善而不伴NASH惡化。Aramchol是一種肝靶向SCD1調節劑的首創新藥。

  • Resmetirom:12月,Madrigal Pharmaceuticals開始在伴晚期纖維化的NASH患者的III期安全性和生物標記物研究中對患者給藥。3月,他們開始了第一個III期臨床試驗,主要終點是NASH消退。Resmetirom是一種甲狀腺激素受體β激動劑的首創新藥。

II期NASH候選藥物

雖然OCA和elafibranor可能即將獲得批準,但這并未嚇跑許多后來進入NASH藥物研發競爭的參與者。

  • VK2809:Viking Therapeutics宣布開始招募處于不同纖維化階段的NASH患者進行IIb期有效性和耐受性研究。在一項II期試驗中,NAFLD患者的肝臟脂肪降低結果為陽性,安全性良好。VK2809是另一種甲狀腺激素受體β受體激動劑,被Viking描述為“同類最優”。

  • 異丁酸酯:NorthSea招募了其首批NASH患者,進行了一項設計化結構脂肪酸的IIb期試驗,該脂肪酸可調節參與肝臟炎癥的關鍵脂質通路。

  • MSDC-0602K:在美國肝臟研究協會年會上,Cirius Therapeutics宣布了其MPC調節胰島素增敏劑用于非侵入性和組織病理學代謝標記物和NASH的陽性數據。Cirius現在計劃與監管機構會面,討論設計計劃的III期研究。

  • Lanafibranor:Inventiva Pharma獲得FDA對其panPPAR激動劑的快速通道認定;其IIb期NASH試驗的結果預計在2020年上半年公布。

  • Tropifexor和licoglifozin:諾華在美國肝臟研究協會年會上分別報告了有前景的12周II期和IIa期數據。其中包括NASH患者的肝酶和肝脂水平改善。Tropifexor是一種FXR激動劑,licoglifozin是一種SGLT1/2抑制劑。

  • Aldafermin:NGM Biopharmaceuticals的重組人激素FGF19,會與受體相互作用以調節膽汁合成和脂肪生成,繼續進行多隊列II期試驗。NGM報告了入組NASH患者肝臟脂肪減少的陽性數據。

  • AKR-001:Akero Pharmaceuticals宣布完成了另一種激素類似物的IIa期試驗的入組。激素類似物是模擬FGF21,一種重要的脂類和能量代謝調節因子。主要終點是NASH患者的肝臟脂肪。

  • EDP-305:Enanta Pharmaceuticals報告了在NASH患者中勉強達到IIa期主要終點。FXR激動劑在這一競爭激烈的領域處于落后位置,并且在類似試驗中OCA相對優越的歷史表現使其相形見絀。

我們不可能都是NASH宇航員——2019年終止的NASH藥物

2019年,有幾項信心較大的NASH治療被終止,獲得了較多的關注,包括:

  • BI 1467335:合作伙伴Pharmaxis和Boehringer Ingelheim放棄了將其SSAO/VAP1抑制劑轉化為NASH藥物的進程,因為在第1階段發現了之前未揭露的藥物間相互作用。

  • Firsocostat和cilofexor:吉利德分別對其ACC抑制劑和FXR激動劑進行了試驗:單獨用藥、兩者聯合用藥以及與ASK1抑制劑selonsertib聯合用藥(見下文)。在一項針對晚期NASH纖維化患者的II期試驗中,所有治療均未減少瘢痕形成。

  • Selonsertib:吉利德藥物在兩項III期試驗中均以失敗告終,在減少纖維化的組織學改善方面表現與安慰劑相同甚至更差。

  • Seladelpar:在患者活檢提示界面性肝炎后CymaBay Therapeutics終止了其PPAR-δ激動劑的IIb期研究。在試驗的初步結果中,該藥物也未能降低肝臟脂肪。

  • Emricasan:Conatus Pharmaceuticals宣布,在一項2b期試驗中,他們與合作伙伴諾華開發的胰蛋白酶抑制劑在NASH患者的纖維化消退方面比安慰劑差。Emricasan在2018年的兩項IIb期肝病試驗中接連以失敗告終。

NASH藥物研發預測

2019年被稱為“NASH之年”,但我認為我們面臨著更長的開發進程——更多個NASH之年。無論elafibranor和OCA是否在2020年上市,我預計,由于各種各樣的NAFLD/NASH靶點和患者人群需要不同的治療,這意味著NASH臨床情況將在未來幾年保持成熟。

Topics: Blog, CVMD

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