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PDX模型在頭頸癌研究中的優勢

2020-03-10

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探索為什么人源腫瘤異種移植模型(PDX)是頭頸癌研究,尤其是研究輻射反應和推導新一代類器官的重要模型。

人源腫瘤異種移植模型是什么?

人源腫瘤異種移植模型(PDX)是一種先進的異種移植模型,直接源自患者的腫瘤組織,且從未適應于可塑性生長(與傳統的“細胞系來源”異種移植模型不同)。與傳統異種移植模型相比,PDX的優勢包括維持親代腫瘤的遺傳特征并反映人類患者群體的異質性和多樣性。

在藥物開發和腫瘤學研究領域,PDX具有許多用途,例如藥物療效檢測(包括體現獨特臨床特征的新型靶向藥物),在小鼠臨床試驗中大規模用于識別應答者亞型,并有利于于生物標志物發現。

PDX在頭頸癌研究中的重要性

除上文提到的幾點以外,PDX模型在頭頸癌研究和藥物開發,尤其是在研究輻射反應方面也具有一些特定優勢。

頭頸癌PDX的開發和預測性

PDX模型是基于多種頭頸癌腫瘤類型開發出的。其中包括:

  • 人乳頭狀瘤病毒(HPV)陽性頭頸部鱗狀細胞癌
  • HPV陰性頭頸部鱗狀細胞癌
  • 具有罕見組織學特征的腫瘤,如腺樣囊性癌和NUT中線癌

至于其他癌癥類型的PDX,則體現了原始腫瘤的遺傳和表型特征。對于頭頸癌,它包括HPV陽性腫瘤中病毒癌基因的表達。

重要的一點是,當治療HPV陽性/HPV陰性PDX時,其治療反應與臨床一致,HPV陽性PDX模型對放射療法更敏感。開發的PDX還可以用于預測患者對靶向藥物的反應,從而進行生物學和臨床相關的研究。

原位頭頸癌PDX模型

相比皮下植入,原位頭頸癌PDX擁有 更“自然”的腫瘤微環境 。這一特征有利于臨床相關疾病的發展,包括頭頸癌的淋巴結和肺轉移。

基質組成

PDX模型保留其原始患者-腫瘤基質組成,這在腫瘤生存能力、細胞信號傳導和治療耐藥性中起著關鍵作用。這意味著盡管在經過多次模型傳代后小鼠基質將開始占主導地位,PDX仍能用于開展更多的臨床相關研究。因此,建立早期傳代數PDX模型庫對于維持人類疾病相關的研究至關重要。

頭頸癌PDX模型的輻射反應

與小鼠動物模型相比,使用PDX進行輻射反應研究的一個優勢是使用了人類腫瘤。人類細胞與嚙齒動物細胞在 如何從根本上調節輻射反應方面存在重大差異。兩個物種之間DNA-PK、Ku70和Ku86等DNA損傷反應介質的活動性和水平有所不同,并且人類細胞通常在檢查點激活時更有效,并且對氧化應激的敏感性更低。因此,為了盡可能保證臨床前研究的可譯性,使用與臨床相關的人類細胞系是最佳起點。

PDX模型可針對頭頸癌進行輻射反應研究,并可同時模仿臨床環境進行放療和化療研究。對于放射治療,可利用小型動物系統分次提供PDX模型所用劑量,例如每天2 Gy,從而模仿患者治療。但是,模型接收的總輻射劑量通常小于總臨床劑量。

頭頸癌研究中的類器官模型

PDX模型在頭頸癌研究中的另一個關鍵用途是為生成類器官模型提供可再生的癌細胞來源。

類器官是一種新型3D干細胞培養體系,用于代表器官的微型模仿環境。類器官來自于自我更新的干細胞群體,它們區分并組織成器官的微縮形式,從而保持遺傳穩定性不受損害。

腫瘤類器官直接來源于患者組織或PDX模型。使用患者組織的主要限制是使用權、嚴格的法規以及用于重復研究的不可更新的組織來源。用過PDX模型生成腫瘤類器官可以解決以上問題,后者可擴展模型可用性,提供大量癌細胞,并且增強從匹配的體外類器官到體內PDX的轉譯性。

源自頭頸癌患者腫瘤的類器官體現了親代腫瘤的分子、遺傳和形態特征,目前正用于測試頭頸癌治療中的放射增敏劑

PDX在頭頸癌研究中的局限性

所有臨床前模型都有一定的局限性,PDX在頭頸癌研究中的缺點主要是PDX固有的缺點。

該模型通常與免疫功能不全的小鼠一起使用。它沒有提供放化療應答所需的宿主抗腫瘤免疫應答,也未提供檢測免疫腫瘤藥物的平臺。通過在 人源化的小鼠模型中使用PDX,可以克服這些困難。

PDX通常在腫瘤切除手術所產生的組織中建立。這意味著無法對比患者來檢測PDX,從而了解患者和派生模型是否以相同的方式對治療做出反應。

在PDX模型中,多次傳代可能導致潛在的生物學變化和基質損失。這一問題可以通過模型庫以及采用較少傳代數來解決。

頭頸癌的特定局限性包括基于HPV狀態的移植率。HPV陰性腫瘤僅比HPV陽性腫瘤移植略好,這對于研究病毒誘導的疾病可能是一個缺點。

結論

為了推進頭頸癌研究,需要臨床相關的臨床前模型,例如患者異種移植腫瘤模型(PDX)。與過去使用的體內模型相比,PDX具有許多優勢,并且是生成新一代模型(例如腫瘤類器官)的絕佳途徑。

Topics: Oncology

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