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比較傳統的嚙齒動物模型進行代謝研究

2020-01-06

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隨著社會老齡化和肥胖的流行,代謝類疾病發病率逐年上升,嚴重威脅著人類的健康。為了更好地研究疾病的發病機制和潛在的新藥研發,選擇合適的動物模型是首要前提。本文小編主要探討一下當前臨床前代謝性疾病常用的嚙齒動物模型的主要特點、優勢和局限性。

代謝疾病嚙齒類動物模型

在臨床前常用的幾種肥胖和代謝紊亂模型中,嚙齒動物是最常見最常用的模型,主要包括單基因肥胖模型和飲食誘發肥胖(DIO)模型。 如果研究的方向局限于單個通路或單個靶點,則單基因動物是最佳選擇。但是,如果研究趨向于多方面的相互作用,如疾病、環境和遺傳學等,DIO動物模型更適合。

下面我們簡單介紹一下目前的最常用嚙齒類代謝疾病模型。

遺傳自發性模型

ob/ob小鼠

ob / ob小鼠是肥胖和代謝綜合征研究中最常見的單基因動物。1950年,Ingalls等發現一株近親繁殖的小鼠食欲亢進,過度肥胖,其體重可以達到正常小鼠的3倍,并且患有糖尿病。進一步的研究證明,這種小鼠的肥胖是由于一個基因發生了突變引起的,并命名此基因為肥胖基因(Obese Gene, Ob Gene),小鼠也得名為ob/ob 小鼠。后來研究證實是由瘦素基因純合突變引起的。

ob/ob小鼠不能生成產生飽腹感的瘦素,但仍然對外源性瘦素有反應,這意味著它們具有完整的瘦素信號傳導途徑。除了缺乏瘦素外,引起這些動物發生的明顯肥胖還有其他原因,例如棕色脂肪組織的生熱缺陷和肝脂肪生成增加。

該模型的第一個表型特征是早期顯著的肥胖。 主要特征是食欲亢進,攝食過量。接著出現高胰島素血癥,并伴有中度高血糖癥和胰島素抵抗。從這方面講,該模型可轉化性不高。

Ob / ob小鼠可以引起肝脂肪變性,但是由于其生化和病理學特征,不能進展為肝炎。 相反,人類疾病單純性脂肪肝可以進一步進展為肝炎。

此外,在人類,大多數肥胖個體并不是由于缺乏瘦素而引起的肥胖,相反,由于瘦素抵抗,他們血液中瘦素的水平反而會升高。這進一步表明該動物的生理機能不能完全模擬人類疾病的發生發展。

db/db 小鼠

db / db小鼠在表型上類似于ob / ob,其特征是食欲亢進和能量消耗減少,導致明顯的早發型肥胖表型。

與ob / ob小鼠不同的是,db / db小鼠是由于瘦素受體點突變導致瘦素信號通路障礙,其瘦素的產生沒有缺陷,且血液中瘦素水平較高。db / db小鼠還呈現出更嚴重高糖血癥,在7周齡時血漿葡萄糖水平已達到700mg / dl,且高血糖血癥將貫穿其一生。從某些研究層面來講,在一些研究年齡和時間長短影響結果的實驗中,這種持續性高血糖具有明顯的優勢。

與人類糖尿病模型相比,db / db小鼠模型沒有呈現出II型糖尿病的完整表型,因為它們缺乏胰腺淀粉樣蛋白變形。 與ob基因突變一樣,瘦素受體基因突變在人類群體中還是非常罕見的。

Zucker 肥胖大鼠

與db / db小鼠一樣,肥胖的Zucker大鼠由于瘦素受體胞外結構域的突變而導致肥胖。 肥胖的Zucker大鼠也被稱為fa / fa或“ fatty”鼠,其表現出類似的食欲亢進和能量消耗減少,從而導致了病態肥胖。成年的Zucker鼠的脂肪量高達40%,且這些成年大鼠呈現葡萄糖耐量降低和胰島素抵抗,生育能力下降。

與db / db小鼠不同的是,Zucker大鼠的血糖正常,并且不會發展為II型糖尿病。 這與糖尿病前期癥狀類似。 該動物模型常用于抗肥胖藥、胰島素增敏劑以及腸促胰島素的藥理研究。

肥胖Zucker脂肪大鼠的一個亞品系是Zucker糖尿病肥胖大鼠 – ZDF大鼠,它早期表現為糖代謝失調。ZDF大鼠在高脂肪飲食誘導時呈現早期糖尿病癥狀,通常用于研究抗糖尿病藥物。值得注意的是ZDF大鼠是近交系大鼠,而Zucker大鼠是雜交大鼠。

飲食誘導的肥胖模型 (DIO)

DIO動物模型通常用于飲食,病理生理、疾病的病因學以及藥物干預治療作用等研究。 最常用的DIO動物是Sprague-Dawley(SD)大鼠和C57BL6 / J小鼠。 這些動物具有肥胖的遺傳傾向,在年幼時容易通過飲食引起體重增加,并有可能引起高胰島素血癥,隨著飲食誘導的時間的推移而出現肥胖,這種緩慢的疾病進展與人類相似。

當前人類的飲食通常由高脂肪和高碳水化合物組成。嚙齒動物的研究是基于模擬人類不健康的飲食,但飲食的成分,如脂肪和碳水化合物, 在使用量及其來源上于人類存在差異。這可能會改變動物的表型,并最終發展成具有非標準化特征的肥胖和II型糖尿病模型。

一般而言,高果糖飲食與人類飲食相似,當與高脂合用時,可以引起小鼠體重增加、腹部脂肪積聚、引起高血糖和高胰島素血癥。果糖在代謝綜合征和肥胖本身的發展中起著重要作用,因為糖不僅可以引起胰島素抵抗,還會引起瘦素抵抗,從而導致體重增加。

常見代謝疾病動物模型的優缺點

在您設計實驗方案時,往往需要加以考慮動物模型的優缺點,從而選擇最合適的動物模型。

單基因模型動物疾病表現型嚴重,這為治療干預提供了更大的窗口。單基因模型疾病進展快,可以節省研究人員的時間,不像DIO模型需要長期的喂養計劃來誘導肥胖。此外,由于遺傳基礎是同質的,并且受環境因素影響小,結果的變異性性較小,因此單基因動物模型可以使用較小的樣本用于研究。

由于人類肥胖是一種多基因多因素所致疾病,因此從單基因模型得出的觀察結果只能體現部分人類疾病的表型。在這方面,DIO模型在發病機制上更接近人類的肥胖和代謝綜合癥。

單基因動物的另一個缺點是在某些品系中由于酮癥而導致的高死亡率,例db / db小鼠。這些動物飼養條件高,需要復雜的護理,這可能增加研究所需成本。

一般來說,單基因動物的價格往往較高。相比之下,最常用的DIO模型C57BL6小鼠和SD大鼠的售價比較便宜。誘導飼料(高脂或高卡路里)的價格則取決于飼料的組成成分。

小結

綜上所述,我們已經討論了幾種代謝疾病的傳統動物模型。這些經過充分驗證的模型可以推動早期藥物研發。但是,由于代謝疾病的復雜性,往往需要結合多個不同種屬的動物模型來研究肥胖和代謝綜合征的完整疾病表現型和評價治療效果。

Topics: Blog, CVMD

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