利用中美冠科數據庫,快速查找所需模型
OncoExpress|HuBase|XenoBase|MuBase

博客

2019年國際分子靶標與癌癥治療大會(AACR-NCI-EORTC)上介紹的體內腫瘤模型研究進展

2020-01-31

  •  
  •  
  •  

本周我們將在波士頓展示我們體內腫瘤模型小組的最新研究進展。了解我們在異種移植和同種移植模型成像、同種移植模型免疫原性改善以及PDX移植位點轉錄組分析方面的最新創新成果。

一系列系統性生物發光血液細胞衍生的異種移植模型的建立和應用(AACR-NCI-EORTC 2019,A009海報)

我們的第一張成像海報介紹了血液惡性腫瘤建模的研究進展。目前該領域許多體內研究均采用皮下異種移植模型。然而,這種模型并不適用于骨髓及淋巴器官,也不適用于模擬癌癥轉移情況。

在這兩個前沿領域有所改善的模型是生物發光系統性異種移植模型。系統性移植模型能夠更好地再現臨床疾病,并可與成像技術結合,實時監測疾病進展和治療反應。

生物發光系統性異種移植模型的建立與驗證

在提供治療數據之前,該海報首先展示了我們已為血液惡性腫瘤建立的生物發光系統性模型。我們的模型包括DLCBL模型(PD-L1過度表達的Raji,以及CD19、CD22和CD19/22敲除的Raji模型)、多發性骨髓瘤(MM.1S)以及白血病模型(MV4-11、Nalm6、MEC-1和CCRF-CEM)。所有模型均表達螢火蟲熒光素酶,可被生物發光成像系統檢測到。

這些模型的標準護理數據大多呈現良好的治療反應。在MM.1S-Luc模型中,采用來那度胺治療產生了顯著的抗腫瘤反應;在Nalm6-Luc模型中,采用環磷酰胺和長春新堿亦引起了強烈的抗腫瘤反應。在Raji Luc模型中,利妥西單抗(Rituximab)雖能降低腫瘤負荷,但生存受益不顯著。

我們還提供了針對Raji-Luc模型進行CD19 CAR-T細胞治療的數據,CD19 CAR-T細胞治療是血液惡性腫瘤治療的一種重要的新方法。

我們正繼續開發模型,建立更多的新模型,并持續進行特性鑒定,以期找到最佳的組合策略。

運用生物發光成像技術建立原位同種移植模型,再現腫瘤微環境并進行免疫治療評價(AACR-NCI-EORTC 2019, B041)

除建立生物發光異種移植模型外,我們也在創建生物發光 同種移植模型。這讓我們可以進行模型的原位移植與監測,與皮下模型相比,腫瘤微環境(TME)更具有臨床相關性。這對免疫腫瘤學研究非常重要,因為TME在免疫治療反應中發揮著關鍵作用。原位同種移植也可再現免疫及基質成分與腫瘤的相互作用,這種相互作用可促進腫瘤轉移擴散。

生物發光同種移植模型的建立與驗證

我們已經建立了一系列表達螢火蟲熒光素酶的同種移植模型,涉及多種癌癥:

  • 肝癌 — Hepa 1-6-Luc和H22-Luc。
  • 乳腺癌 — 4T1-Luc。
  • 結直腸癌 — CT26.WT-Luc。
  • 腦癌 — GL261-Luc。
  • 肺癌 — LL/2-Luc。
  • 胰腺癌 — Pan02-Luc。

B041海報重點比較了皮下模型與原位模型的治療反應。例如,盡管抗CTLA-4和索拉非尼對H22皮下模型有效,但相應的H22-Luc原位模型卻對這兩種治療均具有耐藥性。相反,對于Pan02模型,原位移植則可增強抗CTLA-4的治療反應。

我們也詳細介紹了腫瘤在一些結腸癌和肺癌新模型中的發展。

兩種表達OVA的免疫原性同種移植模型 — CT26-OVA和B16-OVA的建立和表征(AACR-NCI-EORTC 2019,A010海報)

我們的下一張海報將繼續展示如何增強這些同種移植模型的免疫原性。可能由于固有的低/非免疫原性,其對免疫檢查點抑制劑(ICI)的同系反應有限。

為了改善這種情況,我們建立了表達卵清蛋白(OVA)的CT26.WT和B16-F10腫瘤模型。OVA具有高度免疫原性,而該海報探討了OVA的表達是否會使同種移植模型更具免疫原性。

表達OVA的同種移植模型的建立與驗證

建立穩定的CT26-OVA和B16-OVA克隆系,并通過western blot評價表達水平,從而篩選出OVA高、低表達的克隆系。然后,通過抗PD-1抗體對免疫原性進行評價。CT26-OVA和B16-OVA同種移植模型比其親本細胞系表現出更高的免疫原性,且治療反應增強。

抗PD-1治療完全“治愈”了攜帶CT26-OVA腫瘤的小鼠,在一項過繼細胞研究中,來自這些無腫瘤小鼠的CD3+T細胞抑制了CT26-OVA腫瘤的生長。這證明了CD8+T長壽記憶細胞的存在。

在療效研究結束時,我們還對B16-OVA模型中的腫瘤浸潤淋巴細胞和CT26-OVA模型中的脾臟進行了表型分析。 FACS分析顯示,各種免疫細胞譜系或增加或減少。

原位與皮下人源異種移植的轉錄組比較(AACR-NCI-EORTC,C118海報)

如B041海報所示,腫瘤移植位點很重要。C118海報將其歸因于人源異種移植(PDX)和基因表達。前期PDX研究表明,腫瘤的位置影響基質相互作用,包括免疫應答以及小鼠模型中的腫瘤擴增。然而,PDX中皮下和原位移植對基因表達的影響還有待深入的研究。

C118海采用10個肝癌、乳腺癌和結直腸癌模型,比較了皮下和原位PDX腫瘤的轉錄組。使用了RNAseq進行轉錄組測序,將所得數據與人類和小鼠參考基因組進行比對,以分別讀取人類腫瘤和小鼠基質。

我們的初步研究表明,移植位點顯著影響不同癌癥PDX腫瘤轉錄組。然而,癌癥類型和相應器官特異性TME也會影響轉錄組譜和相關性。

為了增強我們的研究能力并鞏固這些知識,接下來我們可能會關注癌癥個體研究,最終消除癌癥類型的影響。

閱讀更多關于AACR-NCI-EORTC 2019的信息

閱讀更多關于類器官和生物標志物發現平臺的海報更新信息。

Topics: Oncology

關注微信公眾號

尤尼克斯羽毛球