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癌癥生物標志物:改善檢測和治療

2020-01-16

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探討三種主要癌癥生物標志物及其在癌癥診斷、預后告知和指導治療決策中的主要用途。對作為癌癥生物標志物的大量生物分子進行綜述,包括遺傳、轉錄組、表觀遺傳學、蛋白質組學和代謝組學生物標志物。

癌癥生物標志物的使用

多種潛在的癌癥生物標志物可用于追蹤疾病發展、進展或對治療的反應。滿足這一目的的理想生物標志物應適用于某一特定類型的癌癥,并且不存在于正常組織或健康個體中。癌癥生物標志物通常是通過測量生物分子的水平(蛋白質、肽、生化物質、DNA和RNA)來進行評估的。

本文對不同類型和種類的癌癥生物標志物及其用途進行了綜述。

不同類型的癌癥生物標志物

根據具體應用,癌癥生物標志物主要有三種類型:預測型、預后型和診斷型。

預測生物標志物

預測生物標志物可指示特定療法可能對患者的效果,并可以指導治療決策。包括:

  • HER2陽性/活化,可預測乳腺癌對曲妥珠單抗的反應。
  • KRAS-活化突變,與結直腸癌(CRC)中EGFR抑制劑(例如西妥昔單抗)的耐藥相關。
  • BCR-ABL1染色體改變的存在,可以預測在慢性粒細胞性白血病(CML)患者中使用酪氨酸激酶抑制劑(例如伊馬替尼)的陽性反應。
  • 腫瘤的微衛星不穩定性(MSI)分析,可提供預測和預后信息。在對2級或3級CRC患者的分析中,具有穩定微衛星或低頻MSI的患者比高頻MSI(MSI+)的患者使用氟尿嘧啶治療效果更好。

預后生物標志物

預后生物標志物通常不會引發特定的治療決策,而是告知醫生有關臨床結果的風險,例如復發或疾病進展。預后生物標志物包括:

  • 前列腺特異性抗原(PSA)水平,如果在術后隨訪中這些水平隨著時間的推移而升高,則可能表明出現局部或全身性前列腺癌疾病進展。
  • 染色體17p缺失和TP53突變,預測CML患者的低生存率。
  • BRCA1和BRCA2基因突變會增加女性患乳腺癌和卵巢癌以及男性患前列腺癌的風險。
  • APC基因的組成型突變,使個體易患家族性腺瘤性息肉病(FAP)。FAP是一種遺傳性癌癥易感綜合征,其特征是消化道息肉和腫瘤的發生幾率增加。
  • 腫瘤中DNA甲基化的變化。例如,基因啟動子的高甲基化可導致基因表達的丟失,例如前列腺癌中HSBP1基因(編碼熱休克蛋白27)的甲基化。
  • 外周血中循環腫瘤細胞(CTCs)的存在與轉移和繼發性腫瘤病灶的形成密切相關。

診斷生物標志物

診斷型生物標志物用于識別患者是否具有特定疾病狀況,并預期是否具有高特異性和敏感性。包括:

  • Bence-Jones蛋白尿試驗常被用作多發性骨髓瘤的診斷指標。
  • 用于CRC患者監測的癌胚抗原水平的升高。
  • 前列腺癌患者的PSA水平較高。
  • CD20,用于診斷和治療(通過抗CD20抗體,如利妥昔單抗)復發或難治性淋巴瘤。

不同種類的癌癥生物標志物

有多種生物分子可用作預測、預后及診斷應用的癌癥生物標志物。其中包括遺傳、轉錄組、表觀遺傳學、蛋白質組學和代謝組學生物標志物。

遺傳生物標志物

下一代DNA測序技術促進了癌癥基因組和遺傳生物標志物的全面表征。未來幾年,遺傳生物標志物的數量可能會增加,泛癌分析正在識別跨癌癥類型亞群中均出現的突變基因。

遺傳生物標志物包括:

  • 通過血液標本檢測循環腫瘤DNA(即液體活檢)為癌癥的檢測和預后提供了一種無創方法。
  • 黑色素瘤中的BRAFV600VE突變可預測對BRAF抑制劑(例如威羅菲尼、達拉菲尼或曲美替尼)的敏感性。
  • 肺癌中ALK基因重排可預測對克唑替尼的反應。

轉錄組生物標志物

這些生物標志物源自對mRNA表達的整體測量,稱為“轉錄組學”。轉錄組生物標志物既可以測量單個基因的活性,又能更深入地了解腫瘤的分子亞型。與遺傳生物標志物不同,轉錄組生物標志物為組織特異性。

使用微陣列和RNAseq技術,研究已經鑒定出了mRNA表達生物標志物,可以根據與疾病結果的關聯將癌癥劃分為更精確的亞型。轉錄組生物標志物包括:

  • KAT2B、PCNA、CD86、miR-192-5p和miR-215-5p,被認為是宮頸癌分析中潛在的預后生物標志物。
  • RNY3P1、RNY4P1和RNY4P25在黑色素瘤0期患者中的表達明顯高于健康對照組和晚期患者,表明其可作為潛在的診斷工具。

表觀遺傳學生物標志物

隨著人們對特定表觀遺傳途徑的日益了解、表觀遺傳學生物標志物的識別以及檢測技術的快速發展,表觀遺傳學在人類癌癥中的作用已成為一個深入研究的領域。由于僅15%的癌癥被認為是遺傳性的,因此表觀遺傳學可能是理解許多癌癥起源的關鍵。

DNA甲基化和染色質修飾狀態的改變是人腫瘤中最常見的分子變化。在正常組織中,CpG島(CpG位點頻率高的區域)的基因大多未被甲基化。但是,這些CpG島在人癌癥出現高度甲基化。這種變化代表了與年齡相匹配的群體的腫瘤特異性改變。因此,DNA甲基化標志物可用于癌癥診斷,最終完成疾病分類和檢測。

通過使腫瘤抑制基因和細胞周期調控基因失活(通過高甲基化)并重新活化啟動子區域內的致癌基因(通過低甲基化),異常甲基化可使細胞易于進入癌前階段。

表觀遺傳學生物標志物包括:

  • APC, GSTP1和RARβ2啟動子甲基化,可檢測尿液中的PCA,并可作為腫瘤組織樣品中的預后指標。
  • 支氣管抽吸物中SHOX2啟動子甲基化,可用于早期肺癌診斷,CDKN2A啟動子甲基化可作為預后指標。
  • 糞便中VIM啟動子甲基化和血漿中SEPT9啟動子甲基化(mSEPT9),可用于CRC檢測。
  • p14RASSF1AAPC組成的甲基化小組,可確定一部分預后不良的CRC患者,與腫瘤分期無關。

蛋白質組學生物標志物

蛋白質是細胞功能的中心介質,蛋白質組學分析正日益與基因組和轉錄組學技術相結合,用于發現和驗證生物標志物。蛋白質組學分析提供有關蛋白質功能、翻譯后修飾、與其他生物分子的相互作用以及對環境因素的反應等關鍵信息。

基于質譜(MS)的蛋白質組學技術的最新進展為我們提供了具有極高精度和分辨率的大量表達譜分析數據集,開創了更廣泛地應用MS的新時代。蛋白質組學生物標志物包括:

  • CTC,根據幾種蛋白(如EpCAM、CD45和細胞角蛋白8、18和19)檢測,可用于監測轉移性癌癥患者。
  • 雌激素受體,用于評估預后和治療反應。
  • 卵巢癌風險預測模型(ROMA),用于測量HE4和CA-125蛋白。

代謝組學生物標志物

代謝組學(也稱為“代謝物組學”)可以采用針對性或無偏見的方式進行評估,采用質譜法來鑒別特定的代謝物。代謝組學生物標志物是生物標志物的發展特別有前景的方向,因為代謝的改變被認為是癌癥的一個標志

了解腫瘤的代謝變化仍然是一項重要任務。它不僅有助于闡明腫瘤代謝途徑變化的機制,便于早期發現,而且可以預測藥物反應性,并有助于開制定的治療策略。在人癌癥中具有診斷潛力的代謝生物標志物包括:

  • 乳腺癌患者血清溶血磷脂酰乙醇胺LPE降低,神經酰胺升高。
  • 肺癌患者血清膽堿和亞油酸含量降低。
  • 3-羥基丙酸升高,可降低胃癌患者血清丙酮酸的水平(特異性)。38

生物標志物和伴隨診斷:精準醫療取得成功的關鍵

“精準醫療”是指根據每個患者的個性化特征量身定制醫學治療。考慮遺傳、環境和生活方式等因素有助于研究人員確定最有效的治療方法。

個性化治療不是一個新概念。例如,利用血型檢查來指導成功輸血已有數十年的歷史。然而,基因組學領域的信息學和信息突破,如全基因組/下一代測序技術,結合其他組學特征(蛋白質組學和代謝組學),使得患者分層和潛在的個性化治療成為可能。

要完全實現精準醫療,兩個要素必不可少:

  • 靶向治療
  • 識別生物標志物的伴隨試驗

伴隨診斷被用于識別實現靶向治療所需的基因、蛋白質和其他特征。這種策略可實現對特定疾病的患者進行分層,僅選擇可能受益的患者。

因此,識別能夠預測治療反應的生物標志物是成功進行癌癥患者精準治療和腫瘤藥物開發過程的關鍵。伴隨診斷也有助于提供關于治療效果或疾病進展的其他信息。

2017年,美國FDA首次批準了一種基于生物標志物的治療方法 (不考慮癌癥的起源或位置),在癌癥生物標志物領域向前邁出了重要一步。FDA加速批準Keytruda?(帕博利珠單抗,Merck公司產品)用于治療無法切除的實體瘤、特異性遺傳生物標志物(高微衛星不穩定性(MSI-H)或DNA錯配修復缺陷(dMMR)),以及在先前治療后缺乏令人滿意的治療方案或腫瘤進展的成人和兒童患者。

幾個月后,FDA首次批準了針對多種伴隨診斷適應癥的NGS腫瘤學小組測試。總之,這些事件通過確保患者和藥物之間的最佳配對,標志著精準醫學向前邁出了重要的一步。

結論

癌癥生物標志物是發現和開發新型癌癥療法的關鍵。它們也是臨床實踐中的關鍵要素,可用于風險評估、診斷、預后以及確定治療效果或復發等環節。

癌癥生物標志物正日益推動癌癥的分子定義。臨床醫生和研究人員需要全面了解生物標志物的分子信息、臨床應用和可靠性,從而確定生物標志物是否以及在何種情況下對患者護理有用,以及在整合到常規醫學實踐之前是否需要進行額外的評估。將治療學與診斷學聯系起來后,生物標志物有望在推進個性化醫學中發揮重要作用。

Topics: Oncology

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