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移植物抗宿主病:疾病種類以及如何構建相應模型

2020-01-13

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不同種類移植物抗宿主病以及相關的臨床前模型的總結

什么是移植物抗宿主病?

異體移植是指將來自于供體的器官或組織移植到與供體基因不同的受體上。受體自身的免疫系統會對被移植的異源組織或者器官產生的復雜的免疫反應,又稱為移植物排斥。

當移植物中含有大量來自于供體的免疫細胞時,比如在異源造血干細胞移植中,來自于供體的免疫細胞也會對受體體內的細胞產生排斥反應。這種情形就被稱之為移植物抗宿主病。

因此,異源移植中會產生兩種不同的排斥反應:第一類為移植物排斥,即受體體內的免疫系統對移植物的排異反應;第二類為移植物抗宿主病,即移植物中來自于供體的免疫細胞對受體體內細胞的排異反應。

干細胞移植與移植物抗宿主病

造血干細胞移植,包括骨髓移植和臍帶血移植,對于患有血液腫瘤比如淋巴瘤或者白血病的患者而言是一種可以拯救生命的治療方案。造血干細胞移植中發生的移植物排斥比較少見,而移植物抗宿主病則成為主要的臨床并發癥之一。

當然移植物攜帶的受體淋巴細胞一方面會在抗腫瘤中發揮重要作用,比如通過移植物抗腫瘤機制來抑制腫瘤復發,同時也這些淋巴細胞也會導致移植物抗宿主病。這些淋巴細胞會對重要的器官造成的傷害,比如皮膚,肝臟,肺,胸腺,膽等,甚至威脅到生命。這些并發癥也使得移植物抗宿主病成為增加造血干細胞移植相關的發病率和死亡率的主要因素之一。

臨床中一般通過使用非特異性的免疫系統抑制藥物來抑制移植物抗宿主病的發病。但是,開發可在保留抑制淋巴細胞抗腫瘤活性的同時又能抑制移植物抗宿主病的全新治療方案也是尤為重要的。

急性和慢性移植物抗宿主病

移植物抗宿主病分為急性和慢性兩種。

急性移植物抗宿主病主要是由來源于供體的淋巴細胞造成的直接傷害,相關癥狀通常會在移植后的數周內發生。慢性移植物抗宿主病目前的發病機制尚不清晰,主要表現為與自體免疫反應相同的癥狀,且癥狀可能需要在移植數年后表現出來或被發現。

一些研究者認為慢性移植物抗宿主病是急性移植物抗宿主病的后期表現,也有研究者認為其具有獨特的特性。造成這種分歧的原因之一主要是缺乏相關的慢性移植物抗宿主病臨床前研究模型。

移植物抗宿主病鼠源模型

目前,研究者通過在不同品系小鼠中進行骨髓移植建立了一些鼠源模型。可用于構建此類模型的小鼠可以是擁有相同的背景但在基因方面有些許差別的小鼠品系,也可以是擁有不同遺傳背景的小鼠品系。相關的模型如下:

當然這些模型也有其自身方面的一些局限,包括:

  • 小鼠是在無菌環境中飼養的,而臨床中患者的免疫系統在移植前和移植后都會經常受到環境的影響。

  • 特定的模型中供體小鼠品系和受體小鼠品系的基因背景與免疫背景缺乏多樣性

  • 人類和鼠的免疫系統本身客觀存在的巨大差別

移植物抗宿主病人源化小鼠模型

為了避免人類和鼠免疫系統的差別產生的相關問題,移植物抗宿主病人源化小鼠模型的需求一直在增長。這類模型主要通過將人類的干細胞或者外周血單核細胞(PBMCs)等移植到免疫缺陷小鼠中。因為此過程涉及到人源到鼠源的轉移,此類模型也可稱為移植物抗宿主病異源移植模型。早期的模型包括BLT人源化NSGTM小鼠,目前研究者已逐步棄用這些模型。

通過將人類CD34呈陽性的干細胞移植到經過輻照的NSG小鼠同樣可以用于建立慢性移植物抗宿主病小鼠模型。CD34陽性細胞移植并非每次都可以成功,主要取決于來自于受體的CD34陽性干細胞的人類白細胞抗原(HLA)的類型。另外也可通過使用可合成人類細胞因子的轉基因小鼠來提高慢性移植物抗宿主病在HuCD34+NSG小鼠建模的成功率。

急性移植物抗宿主病模型可通過直接改造已有的PBMC小鼠模型而建立,例如將外周血單核細胞 (PBMC)通過腹腔或者尾靜脈直接注射到NSG免疫缺陷小鼠中。這些模型中的移植物抗宿主病的表現及發病程度會取決于PBMC的供體以及PBMC的注射量。而且此類模型還可用于研究不同種類免疫細胞在移植物抗宿主病中的作用,比如通過將特定的免疫細胞富集后注射到小鼠體內。

Topics: Blog, Oncology

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