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原位或皮下腫瘤同種異體移植模型?

2019-06-11

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什么時候你應該使用胰腺癌皮下同種移植瘤模型,或者胰腺癌原位同種移植瘤模型?如何更好的利用它們去服務于您的藥物開發工作流程?

胰腺癌耐藥和腫瘤微環境(TME)

在胰腺癌的研究中,一個更好的臨床前腫瘤模型對于新的治療方式的開發和患者生存率的提高是必須的。胰腺導管腺癌(PDAC),高達90%的胰腺癌屬于PDAC,它對于平常的抗腫瘤藥物,靶向藥物和免疫治療均不產生應答。

引起這一現象的部分原因是因為腫瘤微環境(TME)。TME是由成纖維細胞,白細胞和致密纖維間質組成,這些成分被認為可以保護腫瘤免于藥物治療。

為了開發出新的藥物用于治療胰腺癌,我們需要一個包含人類疾病相關TME的臨床前腫瘤模型,這樣的模型使得我們可以去研究每一種藥物的作用機制和評估新的藥物對TME和腫瘤生長抑制的影響。

胰腺癌研究中同種移植瘤模型

常規的腫瘤模型不能很好的復制出人類腫瘤微環境,但是一些新的、更先進的模型在這一方面得到了改善。

腫瘤同種移植是由自發的、藥物誘導的,或者是CRISPR/Cas9基因工程小鼠GEMM形成的腫瘤移植到免疫健全的同源宿主。這樣的模型來源于原發性腫瘤,不適應體外的培養,與親代GEMMs保持相似性。最重要的是對于PDAC模型,同種移植瘤模型保持了腫瘤間質相關的豐富的腫瘤微環境。

皮下和 原位腫瘤同種移植瘤模型

TME受腫瘤模型植入部位的影響,在選擇藥物藥理學評價模型時,尤其是在面對針對特定免疫細胞群的免疫治療時,考慮腫瘤模型植入位點是非常重要的。皮下移植瘤更易于和更廣泛用于臨床前研究。但是,移植到生理相關部位的原位移植瘤模型對人類疾病具有更強的生物學和藥理學相關性。

為了對比PDAC不同移植位點的特性,我們從相同的自發性PDAC腫瘤中建立了皮下和原位同種腫瘤移植模型。親代腫瘤來源于基因工程KPC小鼠(KrasG12D/+/P53-/-/Pdx1-cre),它具有人類PDAC一些最常見的特征:

  • Kras激活突變
  • P53功能喪失

Pdx1-cre重組酶的存在意味著這些突變是在胰腺中特異性誘導的,而動物的其他組織部分的這些基因是野生型的。這使的原始的GEMM模型與PDAC研究相關。然而KPC GEMM模型小鼠很難繁殖,并且不適合應用于大規模的研究中,所以KPC腫瘤同種移植瘤是研究新的藥物替代物或交叉反應藥物的抗腫瘤效應理想選擇。

下面是對皮下和原位KPC同種移植瘤模型的一系列特征對比分析,以及一些有趣的免疫特征結果。

模型組織病理學

接種位點并不影響模型的組織病理學特性,皮下和原位移植PDAC小鼠腫瘤都表現出與人類PDAC相似的形態學特征。

腫瘤生長率

同種移植瘤模型腫瘤生長率受接種位點的影響較小,原位移植模型生長率略快于皮下移植瘤模型。

標準治療應答率

基于臨床結果的預期,皮下和原位移植瘤模型均對吉西他濱(Gemcitabine)標準治療產生耐藥抗性。

基礎免疫特征

在對基礎免疫特征分析時,發現兩種不同移植瘤模型的腫瘤存在主要的差異。采用流式細胞儀(FACS)對一組具有代表性的腫瘤浸潤性白細胞(TIL)進行分析,并且對結果進行比較,在兩種移植模型的腫瘤中,與健康的胰腺組織對比,浸潤性免疫細胞顯著性增加。對于原位移植模型的腫瘤,與皮下移植模型相比有更高的B 細胞(B cell)浸潤性。

利用免疫組織化學染色(IHC staining)對F4/80+巨噬細胞進行分析也顯示出明顯的TIL模式。與皮下PDAC腫瘤同種移植模型相比,原位移植模型在腫瘤中心位置表現出F4/80+巨噬細胞的陽性染色增加。這可能是一個重要的鑒別因素,因為腫瘤相關的巨噬細胞(TAM)參與介導PDAC化療藥物耐藥性。

總結

同種移植瘤模型為PDAC研究提供了一個更好的臨床前模型,為臨床相關研究更近似的模擬出人類腫瘤微環境。兩種移植瘤模型現在都可以較好的應用于相關研究中,并具有良好的特征。其主要區別在免疫特征方面,原位移植模型腫瘤表現出更高的B細胞的浸潤性和腫瘤相關性巨噬細胞(TAM)的增加。

重要的是考慮兩種移植模型的免疫特征數據和差異性,有助于為您的臨床前藥物療效的研究選擇最合適的模型做出正確的選擇。

Topics: Oncology

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