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大規模免疫治療篩查:如何以及為什么?

2019-04-25

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了解更多關于腫瘤免疫治療大型體內篩選平臺以及篩選平臺中的多種免疫健全小鼠模型

為什么免疫治療需要用多個動物模型進行篩選?

免疫治療和聯合療法本質上是非常復雜的,因此臨床前在相關的免疫健全的動物模型上廣泛的測試對評估療效,探索相關機制,以及揭示潛在的安全隱患并優化治療方案是非常重要的。

評估新的免疫療法和聯合療法的方式之一是通過大型的I/O動物模型篩選平臺。這些動物模型篩選平臺的相關性越來越好的原因有幾個,包括個體免疫型的差異化以及對多種腫瘤模型的需求。

在臨床前實驗中,組內和組間的差異化的發生是因為免疫系統很復雜并且在有機體中免疫系統還會和腫瘤微環境以及腫瘤之間有復雜的相互作用。例如,雖然syngeneic小鼠模型所用的小鼠的基因組成是相同的,但是每個個體小鼠有自己獨特的免疫特性(immune signature)。這些內在的不同導致了對治療的反應的不同,因此需要在多種臨床前模型中進行驗證以提供足夠的數據量用于統計分析。

同時也需要通過在各種不同的模型上的測試來了解I/O藥物在不同的分子驅動和腫瘤免疫微環境的條件下的藥效。我們經常不能解釋為什么有的病人有響應而有的沒有。因此,通過這些腫瘤發生分子機制不同,以及腫瘤免疫微環境不同的模型上進行藥效測定可以進一步研究藥物的作用機制,藥代動力學效應,以及發現藥物治療潛在的生物標記物。

免疫健全小鼠模型用于免疫療法的臨床前篩選

Syngeneic 模型

用于評估免疫療法藥效的主要動物模型是Syngeneic 模型,通常被用作免疫治療研究的工具模型。Syngeneic 模型是小鼠的腫瘤細胞系生長在具有相同的遺傳背景的免疫健全小鼠體內的鼠源腫瘤模型。

Syngeneic 模型的一個最重要的優勢是可以快速的建立大量的荷瘤小鼠。另外,有很多的歷史數據可以參考比較,因為Syngeneic 模型已經建立并應用了幾十年了。

最重要的,Syngeneic 模型能夠代表臨床上廣泛的免疫表型,使得Syngeneic 動物模型成為很好的測試免疫調節藥物的大型藥效篩選平臺。

通過評估候選化合物的藥效來確定“響應者”和“不響應者”,Syngeneic 模型被廣泛的應用于概念驗證。Syngeneic 模型也可以用于評估候選化合物對腫瘤,血液和免疫相關的臟器的免疫細胞分型(immune profile),以發現具有藥效預測作用的生物標記物,以及了解藥物的作用機制。

其他免疫健全動物模型

Syngeneic 模型為免疫調節藥物的藥效評估和篩選提供了一個很好的起點,但是他的局限性是模型的數量非常有限。由于細胞系已經在體外多次傳代,具有遺傳漂移(genetic drift)以及腫瘤突變負荷增高的風險。

對于一些腫瘤類型來說,Syngeneic 模型并不是作為藥效評估的很好的模型,因此其缺乏專一性,疾病相關的突變和腫瘤微環境。例如,Pan02是很常用的一個小鼠胰腺癌模型,但是這個模型缺乏KRAS突變,而這一突變在大于90%的人胰腺癌中存在。

同源腫瘤模型

同源腫瘤模型為測試免疫治療藥物提供了另一個選擇。同源腫瘤模型來自于基因改造或者致癌物質誘導的腫瘤,這些腫瘤包含臨床相關的腫瘤驅動突變,例如KRAS, p53, and PTEN。同源腫瘤模型和傳統的syngeneic模型相同,也是腫瘤生長在同樣遺傳背景的免疫健全小鼠的體內,因此可以測試鼠源替代抗體(surrogate antibody)以及具有品系交叉結合的抗體。

和syngeneic模型不同的是,同源腫瘤模型僅在體內傳代,保留了和早期腫瘤微環境相關的腫瘤結構。和傳統的基因工程小鼠模型不同的是,同源腫瘤小鼠的腫瘤的生長可以相對的同步化,因此可以評估藥效,也使得同源腫瘤模型可以作為一個很好的大型藥效篩選平臺。

同源腫瘤模型具有病人相關的腫瘤驅動基因突變以及相似的腫瘤微環境,因此可以克服傳統的syngeneic模型的缺陷,作為一個理想的大型篩選平臺和syngeneic模型互補。

總結

大型免疫治療藥物體內篩選平臺為評價客戶測試藥物的藥效,藥代動力學特征以及發現對治療響應的模型和生物標記物提供了一個快速和高效的服務平臺。通過利用這些臨床前動物模型進行實驗,可以更有效的推進您的免疫治療藥物。

Topics: Oncology

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