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血液系統癌癥的遺傳異常譜

2019-03-07

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我們對血液腫瘤的基因變異多樣性有哪些了解? 如何為科研和藥物研發構建血液腫瘤模型?

血液腫瘤是怎么產生的?

造血作用是一個動態發展的過程,骨髓中的造血干細胞(HSCs) 有自我更新和多向分化潛能,可終生貢獻機體所需的各類血細胞。擾亂正常的造血分化過程就會導致血液腫瘤。血液腫瘤可被細分為三種主要類型:多發性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤。

本文主要從不同血液腫瘤基因異常差異性,在研的血液腫瘤的靶向藥物以及用于評估潛在新療法的臨床前血液腫瘤模型等三方面進行了綜述。

多發性骨髓瘤(Multiple Myeloma, MM)

多發性骨髓瘤是一種在骨髓中的漿細胞異常增生的惡性疾病。漿細胞是構成人體免疫系統的成分之一。正常的漿細胞可產生抗體,發揮抗感染作用。漿細胞惡性增生后,在骨髓中積累,破壞或削弱骨骼,引起骨痛。惡性漿細胞還能產生異常抗體,改變體液免疫反應,增加感染的風險和影響抗感染的能力。

多發性骨髓瘤的病因目前尚不清楚,常伴有KRAS、NRAS、TP53、FAM46C、BRAF、DIS3、ATM和CCND1等基因的改變。這些基因的改變在多發性骨髓瘤的發病機制中發揮重要的作用,也為新的治療方法提供了預測和治療的靶點。

在過去的幾十年里,多發性骨髓瘤的治療方案有了很大的發展,包括:

  • 化療
  • 糖皮質激素治療
  • 免疫調節劑 (thalidomide, lenalidomide, pomalidomide).
  • 蛋白酶體抑制劑 (bortezomib, carfilzomib, ixazomib).
  • 組蛋白脫乙酰基酶(HDAC)抑制劑 (panobinostat).
  • 單克隆抗體 (daratumumab, elotuzumab).

白血病(Leukemia)

白血病是由于骨髓中異常白細胞的過度增生而引起的,并侵入周圍血液循環。白血病根據白血病細胞種類及所占比例可分為急性淋巴細胞白血病(ALL)、急性髓細胞白血病(AML)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)和慢性髓細胞白血病(CML)。其中,急性白血病發展較為迅速,需要及時采取積極治療,以保證患者生命安全。

急性淋巴細胞白血病(ALL)

雖然大多數ALL的發病機制仍不清楚,但通常可觀察到高頻率的基因畸變。在B細胞ALL中,基因改變包括:

  • 易位(如ETV6/RUNX1, BCR/ABL1, TCF3/PBX1).
  • MLL 重排(包括11q23 及一系列伴侶基因).
  • MYC重排到抗原受體基因位點.
  • 腫瘤發生、腫瘤抑制、凋亡及細胞周期調節等相關基因突變 (如 CRLF2, IKZF1, TP53, and FLT3).

在T 細胞 ALL中, 常發生LYL1, TAL1, TLX1及 TLX3 基因重排.

成年ALL患者的主要治療方法是長期聯合化療,包括對BCR-ABL重排患者使用酪氨酸激酶抑制劑靶向治療(如imatinib, dasatinib, nilotinib, ponatinib, bosutinib)。

免疫療法也可作為復發或難治性ALL的二線治療方案。這包括針對CD19/CD3的雙特異性抗體blinatumomab,針對CD22的單克隆抗體inotuzumab ozogamicin,或針對CD19的CAR-T細胞療法tisagenlecleucel (Kymriah?)。放射治療也可以在某些情況下使用。

急性髓細胞白血病(AML)

AML是一類遺傳學高度異質性的疾病,其發病涉及多種染色體異常和基因突變。這些基因突變中與分化和預后最相關的是FLT3-ITD、NPM1、IDH1、IDH2和CEBPA基因突變。

大多數AML的主要治療方法是化療,通常使用阿糖胞苷或蒽環類藥物。有時靶向治療與化療聯合使用,如增加FLT3抑制劑(midostaurin, gilteritinib)或IDH抑制劑(ivosidenib, enasidenib)。

慢性淋巴細胞白血病(CLL)

在CLL中,TP53基因的狀態對患者的預后及臨床治療選擇具有重要的意義。此外,還包括NOTCH1、SF3B1、PO1、EGR2、MYD88、WNT通路以及缺失11q相關突變(ATM、BIRC3)。BTK和PLCG2的突變也在大約80%的ibrutinib 獲得性耐藥的CLL患者中發現。

治療CLL的藥物治療種類繁多,例如:

  • 化療
  • 放射治療
  • 針對CD20的單克隆抗體(rituximab, obinutuzumab, ofatumumab)
  • 針對CD52的單克隆抗體(alemtuzumab)。
  • 靶向CD22的重組免疫毒素(Lumoxiti?)
  • BTK抑制劑(ibrutinib)
  • PI3K抑制劑 (idelalisib, duvelisib)
  • Bcl -2抑制劑 (venetoclax)
  • 自體干細胞移植。

慢性髓細胞白血病(CML)

CML的發病機制主要是BCR-ABL基因重排。腫瘤抑癌基因和原癌基因(如p53、Rb1或Ras)相關的突變和染色體異常是白血病從慢性到急性進展所必需的。
由于CML患者存在BCR-ABL重排,所以使用酪氨酸激酶抑制劑 (imatinib, dasatinib, nilotinib, ponatinib, bosutinib)靶向治療CML是標準治療方法。化療或干擾素治療也常被用來治療CML。

淋巴瘤(Lymphoma)

每年大約有一半的血液腫瘤新發患者是淋巴瘤或者淋巴系統腫瘤患者。淋巴瘤是由淋巴細胞(T細胞或B細胞)惡性增生而形成的。它們通過遍布全身的血液和淋巴系統循環轉移到身體的許多部位,包括淋巴結、脾臟、骨髓和其他器官,造成損害。

淋巴瘤有幾十種類型,主要的兩大類是霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL),二者約占90%的淋巴瘤。

HL的特征是Reed-Sternberg細胞的存在,該細胞是成熟的惡性B細胞。與之相比,NHL是由B細胞或T細胞衍生而來,可以出現在淋巴結和其他器官。

HL的預后和治療方法各不相同,不同類型的NHL治療方法也存在差異。在HL治療中,除了常規的化療或放療外,還采用免疫治療,如抗CD30的單克隆抗體 (brentuximab vedotin)、抗CD20抗體(rituximab)或抗PD-1的免疫檢查點抑制劑(nivolumab, pembrolizumab)。

NHL的治療方法與NL的相似,除了化療或放射治療外,還包括一些已經獲批的免疫療法:

  • 抗CD30單克隆抗體抗 (brentuximab 及vedotin)
  • 抗CD20抗體 (rituximab, obinutuzumab, ofatumumab 及ibritumomab tiuxetan)
  • 抗CD52抗體 (alemtuzumab)
  • PD-1免疫檢查點抑制劑 (nivolumab, pembrolizumab)
  • 免疫調節藥物(thalidomide, lenalidomide)
  • CD19 CAR-T療法 (axicabtagene ciloleucel, tisagenlecleucel)

血液腫瘤藥物臨床前檢測模型

為了更好理解血液腫瘤復雜的生物學特性以及評估潛在的新療法或聯合療法,建立臨床前轉化醫學模型是十分必要的。傳統的血液腫瘤模型大多是細胞系來源的異種移植模型,多使用病人組織在體外構建永生的細胞系。

病人來源的異種移植(PDX)臨床前血液腫瘤模型是從病人的血液中發展而來,這些模型不經過體外增殖直接植入小鼠體內,具有高度預測性的。為了建立這些血液腫瘤PDX模型,提取患者外周血或骨髓,接種到小鼠體內,構建原代模型。該模型可用于評估先導化合物的多種藥理學特性(如PD、藥效等)和研究疾病的表征和人群特異性。

盡管在開發此類模型上存在諸多挑戰,但已有大量的血液腫瘤模型構建成功。例如,目前已有多種AML表型的模型構建成功,包括分化程度不高且局限于骨髓的模型,以及分化程度較高的PDX模型,這些腫瘤模型可侵入周圍器官,并伴隨脾臟腫大等特征。由于PDX模型能較好地反映患者腫瘤的組織病理學和分子病理學,為血液腫瘤的臨床前藥物評價提供了高度預測模型工具。

總結

血液腫瘤基因型和表型的多樣性意味著需要大量的靶向藥物、免疫療法和聯合治療方案來對抗這種疾病,也需要建立臨床前模型來捕捉臨床疾病的多樣性。PDX模型的出現為評估下一代血液腫瘤藥物提供了前瞻性的選擇。

Topics: Oncology

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