利用中美冠科數據庫,快速查找所需模型
OncoExpress|HuBase|XenoBase|MuBase

博客

個體化過繼性T細胞療法的腫瘤抗原靶標

2019-03-29

  •  
  •  
  •  

T細胞免疫療法靶向腫瘤特異性抗原、腫瘤相關抗原和新生抗原等腫瘤抗原類型的探索發現

腫瘤抗原是T細胞免疫療法的靶點

T細胞免疫療法的關鍵是細胞毒性T淋巴細胞上的T細胞抗原受體(TCR)對腫瘤抗原靶點的識別,誘導惡性腫瘤細胞死亡。在患者的腫瘤細胞庫中篩選特定抗原可以實現高度個性化的癌癥治療。

一般來說,可用于免疫治療的最佳腫瘤抗原靶點應具有以下特點:

  • 高度腫瘤特異性-在腫瘤中表達,但在正常組織中不表達或表達量極低。
  • 腫瘤依賴性-與腫瘤形成密切相關。
  • 高度免疫原性-能夠引起T細胞免疫應答。

可用于T細胞免疫治療的腫瘤抗原主要有兩大類——公有抗原和私有抗原(也稱為新生抗原)。

公有抗原

公有抗原是在多數患者中存在的常見抗原,分為兩類:

  • 腫瘤特異性抗原(TSA):僅存在于癌細胞上,健康細胞中沒有此種抗原。
  • 腫瘤相關抗原(TAA):腫瘤細胞和健康細胞中均有表達,在腫瘤細胞中表達水平高,而健康細胞中表達水平較低。

公有抗原已展現出充滿希望的臨床治療前景,可發展成 “現成的”T細胞療法。然而,由于脫靶效應,以公有抗原為靶點的免疫療法可能會引發自身免疫性疾病。

以公有抗原為靶點的臨床前試驗

目前已對包括基因表達譜鑒定出的過表達腫瘤特異性基因在內的多種公有抗原進行了臨床前評估。

其中一對已知的抗原是可被MART-1 T細胞和糖蛋白100 (gp100)識別的黑色素瘤相關抗原,是在皮膚、眼睛和耳朵黑色素瘤細胞中表達增多的黑色素細胞分化抗原。該抗原作為轉移性黑色素瘤治療的靶點被廣泛研究。

黑色素瘤相關抗原的臨床前評估包括使用小鼠模型平臺模擬過繼性T細胞療法。該平臺使用攜帶人類gp100基因的TCR特異性小鼠同源基因Pmel-17轉基因小鼠模型進行研究。將gp100多肽激活的Pmel-17特異性T細胞過繼轉移給接受化療的帶有B16-F10黑色素瘤的C57/BL6小鼠,可迅速引起B16-F10黑色素瘤消退。

[圖標題] gp100四聚體多肽引起Pmel-17轉基因小鼠黑色素瘤消退

以公有抗原為靶點的臨床試驗

靶向這些抗原的研究已進入I期和II期臨床階段。在轉移性黑色素瘤中,MART-1和gp100 TCR工程化CTL可介導炎性細胞因子表達水平升高及腫瘤消退。通過流式細胞術將pHMC四聚體與熒光染料聯用,可以鑒定這些抗原特異性T細胞在腫瘤部位的累積。

目前,Adaptimmune領導的研究小組正在對包括膀胱癌、頭頸部癌、黑色素瘤和非小細胞肺癌(NSCLC)在內的多種惡性腫瘤中的黑色素瘤相關抗原(MAGE)T細胞(MAGE-A10, MAGE-A4)進行臨床評估。

紐約食管鱗癌(NY-ESO)-1靶向T細胞治療骨肉瘤、軟組織肉瘤、晚期非小細胞肺癌和滑膜肉瘤的臨床試驗也在進行中。在一項試點試驗中,同時將含有NY-ESO-1特異性T細胞和NY-ESO-1多肽的脈沖樹突狀細胞輸注到晚期癌癥或黑色素瘤患者中使得50%受試者的腫瘤出現了退化。

私有抗原

新生抗原也被稱為私有抗原,只特異性針對單一病人。該抗原是來源于癌癥細胞特有的非同義體細胞突變的非己肽。新生抗原相對于公有抗原的優勢在于它們沒有經過胸腺選擇,因此宿主免疫系統將它們視為“非己”物質。

由于在正常細胞中缺乏這些抗原,新生抗原可能比共有抗原更具免疫原性,并且不太可能引發自身免疫。然而,只有1%的腫瘤突變能夠產生真正的新生抗原。

以私有抗原為靶點可能會降低脫靶效應的發生機率,但由于鑒定識別新生抗原需要時間和精力,這種個性化治療方法本質上更昂貴和耗時。

私有抗原的鑒別方法

在個性化治療中,對腫瘤組織及其匹配正常組織進行高通量測序可鑒定識別候選新生抗原。MHC-肽四聚體交換平臺可用來篩選和驗證多肽及新生表位。該方法可鑒別確定與MHC I類分子口袋結合的多肽及其結合強度。

ACT靶向新生抗原的臨床治療

私有抗原靶點治療已應用于臨床試驗中。Zacharakis和他的同事證明了聯合IL-2和免疫檢查點抑制劑,腫瘤浸潤淋巴細胞的過繼轉移可對抗四種不同的新生抗原,介導ER+/ her2陰性轉移性乳腺癌的完全和持久消退。

2018年8月,國家癌癥研究機構啟動了靶向新生抗原的TCR自體同源過繼性T細胞療法II期臨床實驗。治療的癌癥有膠質母細胞瘤、非小細胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌和胃腸道/泌尿生殖系統癌。

研究發現,某些新生抗原似乎為某一癌癥患者亞群所共有。例如,HLA-B*15:03, KQMNDARHG, HLA-A*30:01和HLA-B*15:17, LSKITEQEK和STRDPLSKI在乳腺癌患者中最常見。從更大的患者群體中鑒別其他共有新生抗原的研究正在進行中。

總結

抗原特異性T細胞的持續活化、擴增和富集已顯示出良好的腫瘤殺傷治療作用。雖然公有抗原靶標易于識別,且可作為現成產品提供,但安全性和有效性仍是主要問題。

與公有抗原相比,新生抗原靶點可能更安全、更有效,但不足之處在于確定患者新生抗原以進行個性化治療需要的時間和成本過高。

Topics: Oncology

關注微信公眾號

尤尼克斯羽毛球