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LAG3:一種有前途的新型癌癥免疫治療靶點

2019-03-14

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隨著我們一直在討論的癌癥免疫療法,我們將研究靶向抑制通道分子LAG3的好處

免疫調節藥物的成功

腫瘤學的免疫療法革命通過增強患者自身的免疫系統來對抗癌癥,從而改善了許多患者的預后。

這些免疫調節藥物針對兩類免疫相關分子:

  • 作用于抑制受體,減少病人的免疫反應
  • 作用于刺激病人的免疫反應的分子

第一類分子實例包括但不局限于這些,免疫檢查點分子,例如:CTLA-4, PD-1/PD-L1, LAG3 和TIM-3. CD40, OX40, ICOS和CD137屬于第二類分子,并且統稱為協同刺激分子。

免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點是首先被針對治療的。大量靶向這些分子的藥物已經被批準,免疫檢查點治療已被證明是針對各種癌癥的有效策略。

該療法通常采用阻斷的形式,其中一個單一抗體用于阻斷特定靶向分子與其受體之間的相互作用。其實例是阻斷CTLA-4和PD-1 / PD-L1的藥物的應用。

盡管CTLA-4 / PD-1 / PD-L1的阻斷療法具有顯著的作用,但是許多患有各種癌癥的患者仍對這些藥物沒有反應。這導致了增加研究在其他的靶向抑制分子上,包括LAG3.

另外,由于病人對單一的分子的局限性反應,有很多正在進行的臨床前和臨床活動正在研究聯合療法。

抑制性受體如何介導自身免疫和促進腫瘤

抑制性受體,例如PD-1,TIM3,LAG3和2B4,與協同刺激受體相平衡來控制免疫應答反應。抑制性受體限制細胞活化,因此阻止自身免疫,自身炎癥和隨后的組織損傷。

T細胞激活不久后,抑制性受體上調。在小鼠體內,48小時內達到峰值并在第8天減少。在腫瘤和慢病毒表達中,持續性的T細胞活化很常見,這導致了抑制性受體的長期上調。也因此導致了T細胞功能障礙和衰竭的狀態。

腫瘤利用免疫檢查點機制,通過促進抑制性受體上調,使隨后的T細胞衰竭和耐受。從而導致T細胞的功能損傷,如增殖減少,細胞因子釋放減少和腫瘤殺傷活性減弱。

腫瘤常用的策略之一(以及其他策略),例如調節T細胞的募集以防止其被免疫系統消除。由此產生的免疫耐受性已經成為逆轉T細胞衰竭的免疫療法方法的主題。靶向抑制性受體就像釋放剎車一樣,允許細胞毒性T細胞來攻擊腫瘤,這就是免疫檢查點抑制劑的作用機理。

LAG3的作用

淋巴細胞活化基因-3(LAG3; CD223)是蛋白質Ig超家族的成員。它是1型跨膜蛋白,在活化的人NK細胞和T細胞上被發現。除了在這些細胞上表達外,它還在活化的B細胞和漿細胞樣樹突細胞上表達。

據報道,LAG3與MHC II類結合,親和力比與CD4高100倍。LAG3的其他推測配體有galectin-3和肝竇內皮細胞凝集素(LSECtin),其他配體還有待發現。

LAG3在T細胞增殖和活化中起負調節作用。LAG3和其他抑制性受體,在重度炎癥環境(例如慢性病毒感染)中,促進細胞毒性CD8 + T細胞耗盡。LAG3還涉及記憶T細胞擴增,Treg功能以及樹突細胞的活化和成熟。

免疫腫瘤學中的LAG3

對于腫瘤學應用,有兩種主要策略用于靶向LAG3。

  • 使用由四個LAG3細胞外結構域(IMP321,Immutep)組成的可溶性二聚體FC融合蛋白。這主要旨在激活抗原呈遞細胞。
  • 使用針對LAG3的拮抗性抗體。 這類似于PD-1 / PD-L1阻斷所采用的典型檢查點抑制劑策略。

使用可溶性LAG3激活APC

IMP321與DC上MHC II類的相互作用使CD80 / CD86上調,參與T細胞引發。用IMP321刺激的DC也導致了趨化因子(CCL22,CCL17)的產生,從而導致CD4 +和CD8 +細胞遷移至繼發性淋巴器官以發揮作用。IMP321還可以通過DC的成熟來激活CD8 + T細胞。

目前為止,IMP321作為單一療法并未顯示出顯著的療效,但作為聯合療法具有前景。

針對LAG3的拮抗性抗體

除了激活效應T細胞外,拮抗性LAG3抗體還可以抑制Treg抑制活性。因為其他檢查點靶點(例如PD-1 / PD-L1和CTLA-4)僅能激活效應T細胞,所以這種具有雙重作用機制的LAG3成為檢查點抑制的重要靶點。

已經在臨床前和臨床上測試了幾種針對LAG3的抗體。LAG3抗體作為單一藥物或與其他檢查點抑制劑組合的治療的正在臨床研究中。

LAG3與PD1,CTLA4,IDO1抑制劑,化學療法和化學放射聯合進行的臨床試驗受到了廣泛關注。LAG3 x PD-1雙特異性的研究也正在開發中。

總結

抑制通道分子是目前待批準的I / O療法的第一類。CTLA-4,PD-1和PD-L1定義了所謂的檢查點抑制劑并且已被證明是成功的。

LAG3是另一種檢查點抑制劑成員,并對免疫系統具有雙重作用機制。這使得LAG3不管作為單一療法或與其他治療劑(主要是與其他檢查點抑制劑)聯合使用,都具有很強的吸引力。

Topics: Oncology

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