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PDX模型在臨床前藥物開發中的新用途

2019-03-01

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PDX模型在臨床藥物研發、發現和預測基因簽名、以及在腫瘤的微環境研究中的獨特用途

人源異種移植模型

人源異種移植模型是腫瘤藥物研發中常見的工具之一。在臨床前預測研究中,PDX模型常被作為可轉移的異種移植模型。為了開發出PDX模型的最大潛能,研究人員經常需要優化假設檢驗(例如,評價特定的靶向治療)和假設的理論依據(例如,理論預測的生物標記物的開發)。在這篇文章中,基于PDX模型在臨床研究,在基因簽名研究和在腫瘤微環境的研究中的特殊用途,我們為您選擇出了一些特別的案列。

PDX模型作為人類疾病相關的藥物研發工具

由于PDX模型可以涵概一些人類疾病類型,因而它在假設的檢驗和臨床研究中具有非常有用。人類腫瘤具有不同的遺傳特征,包括了基因突變與融合。靶向這些基因位點是研發個人化藥物的重點。研發一個針對于某特殊突變或融合的靶向制劑,則需要測試它的藥效。

PDX模型的優點就是,直接從人類某種病灶轉化而來,涵概了多種臨床腫瘤類型,在大量的模型收集中,捕獲了更多人類疾病相關的基因位點改變。這樣選擇的模型可以用于靶向制劑的研發與制作,幫助收集更多的信息,用來臨床實驗轉化和申報。

PDX模型用于IDH2抑制劑研究

很多用于臨床藥物研發的PDX模型都應用在了研發治療急性髓性白血病(AML)的IDH2抑制劑。IDH1和IDH2位點的突變在很多癌癥類型中都能找到,包括AML。這些突變會阻斷造血細胞分化并助力白血病的發展。

IDH2突變只在9%的AML中有所報道。而其中75%的這些突變都含有IDH2 R140Q突變。這為在研中的AML治療提供了特殊的靶向位點。這些IDH2 R140Q突變的抑制劑在經過了高通量篩選后,AG-221脫穎而出,它是Agios制藥公司研發的一種口服的,有選擇性的,針對突變IDH2酶的一線抑制劑。經測試后,該藥物被確認有非常好的藥劑學性質,并且開始了藥效測試。包括在含有IDH2R140Q突變的侵襲性AML的PDX模型上進行了生存獲益分析。AG-221組的生存優勢與空白對照組和陽性藥物組阿糖胞苷(Ara-C)治療組相比具有顯著的統計學差異,這一點同樣在腫瘤分化的研究結果中得到了證實(BM骨髓白血病細胞有明顯的劑量敏感性,同時CD15的表達量增加)。

這些數據為AG-221奠定了臨床實驗基礎,隨后也被FDA批準,作為治療伴有IDH2突變的復發或難治愈的AML成年患者的藥物。

PDX模型用于基因簽名研發的

PDX模型同樣也用于大量的同生種群研究,叫做小鼠臨床實驗(MCTs)。在這樣的大群研究中,每個PDX模型都被用作一個病人替身,所有同生群的替身也體現了臨床實驗中患者群體的多樣性。

小鼠臨床實驗有多重用途,包括了識別藥物的應答/無應答個體,藥物制劑的重組,對特定基因簽名有應答的模型的臨床測試,校驗與開發。一個優良的基因簽名研究項目通常包括使用PDX模型進行小鼠群體實驗,并預測多種癌癥類型對西妥昔單抗的藥效反應。

PDX模型在腫瘤微環境中的研究

PDX模型同樣被在作腫瘤微環境(TME)的研究中。對TME的理解日趨重要,它能幫助我們更多的理解癌癥的免疫異常機制和遺傳病機制。TME在腫瘤的發生和應答中起到了至關重要的作用,這個領域的研究中心也逐漸轉移至了免疫基因組學和癌癥基因組學。這意味著,增加我們對TME和微環境中基質細胞組成的認知,從歷史上來說這是一項富有挑戰的研究,但是隨著新的試驗模型的出現,對于這些項目的研究也變得得心應手。人源和鼠源TME的組成成分可以在PDX模型中被分離,這樣確保了在下游腫瘤和腫瘤微環境基質成分的研究。

結語

PDX模型為臨床前研究提供了一個多樣化的發展的平臺,他們可以被用作靶向腫瘤免疫學的研發及轉化平臺。

Topics: Oncology

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