利用中美冠科數據庫,快速查找所需模型
OncoExpress|HuBase|XenoBase|MuBase

博客

CD40:針對癌癥免疫療法的共刺激途徑

2019-02-07

  •  
  •  
  •  

本文探討CD40抗原在癌癥免疫治療中的作用,包括其背景、功能,并探討為什么綜合治療會是靶向這一檢查點的關鍵。

免疫療法的新時代

癌癥治療正處于“免疫變革”的風口浪尖。臨床醫生和患者普遍認為,一類抗癌藥要是其作用機理能提高癌癥免疫反應,相對來說就算比較成功。這類免疫調節試劑靶向分子主要分成(但不限于)下述2大類別:

  • 有阻止免疫系統根除腫瘤發揮作用的靶向分子。靶向分子進入抑制通路,免疫治療試劑通過阻斷這些分子來發揮作用。
  • 有助于免疫系統根除腫瘤作用的靶向分子。靶向分子進入協同刺激通路,免疫治療試劑作為分子促效藥發揮作用。

例如,抑制通路中的分子,除CD47、TGF-beta及PI3K-gamma等非T細胞締合分子之外,還包括CTLA-4、PD-1/PD-L1、LAG-3、TIM-3等。這些是第一組要進行靶向的分子,許多靶向抑制通路的試劑都已獲批。

CD40,連同OX40ICOSCD137都是協同刺激分子的實例。目前,靶向抑制通路備受關注,大量抗體 正在接受臨床評估。因此,還需要改進臨床前模型才能評估這類試劑。

細胞毒性T細胞的活性

顯而易見,在上述兩種抑制通路中,免疫調節試劑對多數分子的靶向作用通常會在T細胞表現。CD8+細胞毒性T細胞(CTLs)是負責根除腫瘤的主要細胞類型之一。為了發揮其腫瘤殺傷活性,必須使CD8+細胞毒性T細胞(CTLs)活化。

活化CD8+細胞毒性T細胞(CTLs)對抗腫瘤通常具備3個特征:

  1. 在抗原呈遞細胞(APC)(如樹突狀細胞),T細胞受體和抗原負載MHC之間形成復合物;
  2. 抗原呈遞細胞(APC)和T細胞(有MHC-peptide-TCR復合物參與)協同刺激分子,形成免疫突觸;
  3. 細胞因子分泌,進一步調節反應CD8+細胞毒性T細胞(CTLs) 效應分子。

如果出現第1個特征,未出現第2個特征,那么免疫系統會為腫瘤帶來耐受性。這就是為什么要保證有足夠的抗原呈遞細胞(APC)和T細胞參與,才能通過靶向協同刺激通路實現協同刺激,這是癌癥治療正在評估的一個領域。CD40是協同刺激通路中眾多分子之一,研究人員對此極為關注。

CD40的作用

CD40腫瘤壞死因子受體(TNFR)家族成員,還包括4-1BB (CD137)、OX40 (CD134)、GITR (CD357)和CD27。CD40在B細胞和樹突狀細胞等抗原呈遞細胞(APC)上呈結構性表現。細胞活化之后,在其它造血細胞(如T細胞和巨噬細胞)上也會有表現。在內皮細胞、常駐中樞神經系統(CNS)及一些腫瘤細胞上也發現有CD40表現。

CD40受體CD40L (CD154)在T細胞和血小板上表現。然而,在發炎時,CD154也可在B細胞、DC、單核細胞、巨噬細胞等多種細胞類型上表現。

由于CD40-CD154之間的相互作用,是調節體液和細胞免疫反應的免疫檢查點,因此一直是許多免疫相關疾病的試劑靶向。通過基因或抗體介入手段調節CD40-CD154的相互作用,對動脈硬化RA、克羅恩病、牛皮癬和腦脊髓炎(EAE)小鼠模型具有一定療效作用。

CD40-CD154之間的相互作用,通過活化先天性免疫和繼承性免疫而產生抗腫瘤免疫。樹突狀細胞上的CD40與T細胞上的CD154之間相互作用,導致T細胞活化。一般認為,CD40也會導致B細胞和巨噬細胞活化,轉而導致中性粒細胞、NK細胞活化,進而是T細胞活化。

這樣一來,除結合其它治療手段之外,CD40是單劑治療的理想選擇。

靶向CD40-CD154的相互作用

利用靶向CD40-CD154的相互作用設計新型抗癌試劑,主要有3種方法。其中2種方法涉及釋放CD154作為重組蛋白或通過基因治療。第3種方法是使用CD40單克隆抗體。迄今為止,在臨床中對第3種方法摸索最多。

單劑治療法

作為單劑治療手段,單劑促效CD40單克隆抗體在臨床試驗中已出現腫瘤復發現象。然而,對于轉移性胰腺管腺癌(PDAC),無論是荷瘤患者還是小鼠,均未發現此療法對腫瘤有持續消退作用。

在其他晚期轉移性實體瘤患者之中,腫瘤客觀反應率一直低于20%。作為單劑治療法,臨床前研究預測CD40促效單克隆抗體反應率較低,在稱之為“冷腫瘤”,或在免疫細胞尚未高度浸潤的腫瘤中尤為如此。

綜合治療法

據報道,在綜合使用促效CD40單克隆抗體(實體腫瘤結合化療)的臨床試驗中,反應率較高。除了結合化療外,目前臨床試驗還配對PD-1、PD-L1、CSF1R單克隆抗體等多種試劑,結合使用各種CD40單克隆抗體,另外還結合放療。

CD40單克隆抗體的挑戰

由于CD40單克隆抗體是促效藥,給試劑量、給藥時間,甚至最佳給藥途徑都難以確定。從臨床使用CD40促效藥中現已發現,這與特定不良反應(包括細胞因子釋放綜合征、發熱、寒戰、血栓形成、疲勞和腫瘤血管生成)具有一定的相關性。另據報道稱,盡管病情只是暫時出現,也會出現輕度到中度肝功能化驗異常和血小板減少。

B細胞和內皮細胞活化CD40是否有助于細胞因子釋放綜合征相關的治療,目前尚不明朗。這種特殊的治療形式(包括患者分層和正確綜合療法的確定)仍要面對諸多重大挑戰。

結論

除抑制通路外,協同刺激通路還為免疫治療提供了治療靶向。CD40是協同刺激通路分子,在單劑治療和綜合治療中結合促效藥抗體靶向時表現十分成功。然而,為在靶向CD40時能提高療效,減輕不良反應,依然任重而道遠。

參考資料

Aarts et al. The CD40–CD40L Dyad in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis and Multiple Sclerosis. Front Immunol 2017;8:1791.

Ara et al. Multiple effects of CD40-CD40L axis in immunity against infection and cancer. Immunotargets Ther 2018;7:55-61.

Peters et al. CD40 and autoimmunity: the dark side of a great activator. Semin Immunol 2019;21:293-300.

Topics: Oncology

關注微信公眾號

尤尼克斯羽毛球