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同源腫瘤模型的目標參與研究

2019-02-06

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同源腫瘤模型是新藥研發的一種選擇,速度快,通量高。下面介紹如何利用同源腫瘤模型進行免疫治療靶向參與研究。

何為靶向參與研究?

在靶向參與研究中探討新藥研發的作用機理(MOA)和藥效學(PD)原理。通常情況下,這些要通過概念性驗證(POC)研究在確定可行性方法之后再進行。

靶向參與研究旨在確定生物指標及其相關終點。這些終點雖不能直接表現臨床效果,但卻有助于預測結果。因為相關終點值似乎能影響患者對免疫療法的反應,近年來,相關終點值鑒定也隨之升溫。

免疫治療靶向參與研究

各種免疫治療性質極為復雜,顯然不適用于常規臨床試驗規則。也就是說,作用機理(MOA)和藥效學(PD)相關的預測反應標準需要重新制定。

例如,越來越多的證據表明,臨床試驗終點,如RECIST顯示的總體反應率及存活率,可能低估了免疫腫瘤試劑的療效。另外,將PD-L1表現用作生物指標,尚不足以完全解釋為什么PD-L1腫瘤表現不明顯的那些患者反而臨床療效持久。

與化療之類的常規療法相比,免疫靶向試劑的復雜性主要在于其非線性劑量反應動力學原理。免疫腫瘤試劑最初通過免疫細胞或惡性細胞上的分子靶向參與發揮療效。然后引發免疫信號通路,明顯涉及通過多種細胞類型(如抗原呈遞細胞、MDSCs、T細胞等)繁殖的順序步驟,最終致使惡性細胞死亡。

這與常規藥效學(PD)形成鮮明對比,其中藥效含在單個靶向細胞之內,療效也更加直接。

為何要使用同源模型?

為了評估免疫治療靶向參與,必需要有一個活性免疫系統。利用同源模型可評估小鼠代孕免疫腫瘤試劑的作用機理(MOA)和藥效學(PD)原理。

為了設計一項較為全面的綜合靶向參與研究,必需要記下時間點和同生群。因為大規模建立同源模型時間短且成本低廉,為了實現這一目標,同源模型較為理想。

如何使用同源模型進行靶向參與研究

對已治愈/未治愈或有反應/無反應動物的免疫和基因組分析加以表征,確定試劑的作用機理(MOA)和藥效學(PD)性能。

在選擇模型時,注意腫瘤模型不同,具有的浸潤免疫細胞數量和類型基線也不相同。此外,基線可隨腫瘤惡化程度變化。

例如,在7日內,荷瘤模型可按下述順序進行:

  • 基線高位腫瘤浸潤免疫細胞至整體低位免疫細胞。
  • 比例由高到低的M1巨噬細胞和調節性T細胞。

上述因素都要經過深思熟慮。根據概念性驗證(POC)研究所示的模型治療反應,上述因素可為潛在的預測性生物指標提供觀察視角。

此外,用RNAseq進行腫瘤基因表達分析,獲取特殊療法如何及是否形成腫瘤基因表現。RNAseq分析還能確定反應的主要特征。

最后,利用同源模型研究免疫藥效學(PD) 針對治療的相關變化。下游評估會影響(即在免疫群體中或細胞因子變化)后靶向參與,有助于揭示試劑的作用機理。

使用同源模型進行靶向參與研究遇到的挑戰

我們之前曾討論過,腫瘤生長動力學中存在變異性,主要是由于免疫系統極其復雜,其腫瘤發生相互作用。毋庸置疑,相同治療組中個體腫瘤免疫表型之中存在變異。

與設計概念性驗證(POC)研究相似,統計數據有助于為重要靶向參與分析確定所需動的物數量。在概念性驗證(POC)階段了解療效變異性程度是關鍵之所在。在后續靶向參與研究中,這有助于獲取統計數據所需的動物數量(“n”)。療效越好,獲取統計數據所需的小鼠數量就越少。

例如,如果在概念性驗證(POC)階段能看到所有小鼠對試劑都有反應,那么靶向參與研究設計則極其簡單——評估對照組和治療組小鼠之間生物指標的差異性即可。

另一種情況,如果有反應和無反應小鼠混在一起,就要在有反應和無反應小鼠之間評估潛在生物指標的差異性。因此,參數的n值要高一些。

切記只有一個重要因素,很難跟蹤個體動物的藥效學(PD)。流式細胞術主要是一個端點分析,即同一動物不能在后續時間點使用。因為活組織檢查不能完全代表腫瘤的異質性,所以通常要避免使用活組織檢查。

盡管腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)在臨床環境中更具預測性,但是外周血取樣仍是解決端點腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)取樣局限性的一種方法。否則,平均值常用于在指定點及時測量藥效學(PD)和療效(TGI)之間的相關性,請看下述實例。

【表格名稱/信息】:帶有不同平均療效(TGI)(%)的一組同源模型,用PD-1抗體治療后在第13日,治療組和對照組之間的免疫細胞群體百分比平均值存在明顯差異

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在分析時,腫瘤大小也要考慮在內。由于細胞壞死,大腫瘤的活性與流式細胞術門控策略可能會受到一定影響。如果希望能把免疫指標與反應相互關聯,要在療效研究端點進行取樣,這樣就可能會為對照組((對照組可能比治療組生長快)帶來問題。因為有了這一局限性,就要把模型逐個嚴格優化,在靶向參與研究中推薦使用取樣指導原則。

最后,盡管大多數同源腫瘤模型都能提供2-3周的治療窗口,但要想觀察某些免疫反應,2-3周的時間尚顯不足。根據非線性反應動力學原理,反應特征或任何潛在的副作用隨后都可證明遠遠超過了可用的動物保護端點標準。Pan02等模型生長速度較慢,有助于解決這一問題。否則,用治療組動物換掉對照組動物繼續研究。

未來方向?

一項成熟的靶向參與研究,可揭示客戶試劑的藥效學(PD) 和作用機理(MOA),指導把生物指標納入免疫治療臨床試驗。把免疫表型和基因組分析整合,還有助于為對免疫治療反應更強烈的患者進行確診。

越來越多的證據表明,單一生物指標(如PD-L1)尚有不足之處。作為下一步計劃,客戶可能會希望采用元分析法來評估多個免疫指標和反應之間的相關性。或者,客戶可在各細胞生物學意義的背景下參考各個生物指標之間的空間關系。

最后,接受免疫腫瘤試劑潛在的復雜生物反應,定能使客戶臨床走上成功之路。

Topics: Oncology

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