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博客

胰腺癌研究中的挑戰與機遇

2019-02-28

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了解更多關于胰腺癌——胰腺癌的致病因素、診斷、治療以及目前對這一知之甚少的疾病的最新研究成果。

什么是胰腺癌(PDAC)?

胰腺導管腺癌(Pancreatic Adenocarcinoma, PDAC)是一種致命的疾病,患者預后不佳,且其發病率在不斷上升。目前,PDAC是美國第四大最常見的癌癥致死類型,預計到2030年將升至第二位。

胰腺癌有向淋巴系統和遠處器官轉移的傾向,約60%的患者為胰腺癌晚期。臨床診斷發現時已發生轉移,再加上缺乏有效的治療手段,導致胰腺癌的死亡率非常高。

有效治療胰腺癌的傳統治療方法非常少,而且目前也沒有經過批準的免疫療法。僅有的幾例胰腺癌免疫治療成功的案例也具有多方面的影響因素。然而,大多數胰腺癌患者都受到免疫抑制腫瘤微環境(Tumor Microenvironment, TME)的影響,且缺乏相關的新抗原來刺激免疫反應的發生。

在傳統的治療方案下,胰腺癌患者的總體生存率均小于一年,生存率長達5年的僅為6%左右。這使得胰腺癌患者的不良預后在所有癌癥類型中排在最前,而在過去的30年里,臨床治療的效果并沒有在真正意義上得到改善。

顯然,我們需要繼續發展我們的研究方法,以更好地了解與PDAC相關的致病因素及其生物學原理,并研發新的治療方法。

胰腺癌的致病因素包括哪些?

胰腺癌多發于老年人。新診斷為胰腺癌的患者中有90%年齡在55歲以上,其中多數患者都是在70到80多歲時發病。且胰腺癌在男性中發病比例也比女性高。

有家族病史的患者更容易患PDAC,與無家族病史的患者相比,有家族病史患者的患病風險至少增加了80%。另外,還有一些其他的致病因素現也已經被確定,包括BRAC2和PALB突變、吸煙、肥胖和糖尿病。過量飲酒可導致慢性胰腺炎,而這已經是一個已知的PDAC患病因素。

胰腺癌的發病機制

通常,胰腺癌發生在一系列的突變之后,從正常的粘膜,到癌前病變,最終發展為侵襲性惡性腫瘤。

三個最典型的病變包括:

  • 胰腺腺管內上皮瘤(Pancreatic Intraepithelial Neoplasia, PanIN)。
  • 胰腺導管內乳頭狀黏液性腫瘤(Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm, IPMN)
  • 液囊性腫瘤 (Mucinous Cystic Neoplasm, MCN)。

PanIN是PDAC最常見的癌前病變。對病人PanIN離體組織的分子研究表明,其病變與PDAC具有相同的遺傳突變。以往的PanIN組織學特征也反映了癌變組織中發生了突變積累。

病程早期的PanIN病變會發生KRAS突變且端粒縮短,而病程晚期的PanIN和PDAC的組織表現為p16、p53、CDNK27和SMAD4突變,且KRAS突變率較高。

胰腺癌的研究進展
Pancreatic Cancer Progression

在PDAC發展過程中發現NOTCH和sonic hedgehog信號通路均發生異常。遺傳分析顯示,PDAC中有32個基因反復突變,可分為四種不同的亞型:鱗狀細胞癌、胰腺祖細胞癌、免疫原性癌和異常分化的內外分泌系統癌。

希望對這些不同亞型的深入研究,將有助于基于個體腫瘤生物學的靶向治療的發展。

大多數胰腺癌腫瘤都表達雄激素受體(Androgen Receptors, AR),AR受體多年來一直是胰腺癌方面深入研究的課題。雖然在一些胰腺癌體外和體內的臨床前模型中,阻斷AR受體能抑制細胞增殖,但目前還沒有證據表明AR受體具有提高臨床預后或幫助治療胰腺癌的價值。

胰腺癌的治療方法?

癌癥病程程度對胰腺癌患者的預后有重要的影響。通常,胰腺癌都是到晚期才被檢查出來,因此只有20%左右的病人在確診后可以進行手術切除。這些接受過手術的患者,約有20%可將生存率延長至5年,而沒有接受手術的患者,平均生存率不到一年。

輔助治療

輔助治療——即術后化療或放療,在一定程度上可改善患者的生存率。CONKO-001研究比較了手術后使用輔助藥物吉西他濱和沒有使用任何輔助藥物的患者的平均無病生存率。研究結果顯示,生存期從平均6.7個月提高到13.4個月。另外,5年生存率也從10.4%提高為20.7%。但是化療僅僅將平均生存期從20個月提高到了23個月。

手術后聯合化療的治療效果更好一些。在一項比較mFOLFRONIX(奧沙利鉑、伊立替康和亮氨酸聯合治療)和單劑吉西他濱治療的trial試驗中,聯合治療顯著提高了無病生存期(21.6個月vs 12.8個月)和總體生存期(54.4個月vs 35個月)。

然而,mFOLFRONIX聯合治療增加了并發癥的風險。目前,該方案僅適用于某些頭部、身體和胰腺尾部的癌癥患者。其余患者選擇給予吉西他濱和卡培他濱的聯合治療。

轉移性腫瘤

在治療轉移性癌癥病患時,采用姑息性化療時通常在mFOLFRONIX聯合治療時再增加5-氟尿嘧啶給藥。臨床試驗表明,上述給藥方案與吉西他濱治療相比總生存率從6.8個月提高到11.1個月。盡管聯合給藥會增加不良反應,但仍然會建議轉移性癌癥病患嘗試這種給藥方案。

新型輔助治療——即在手術切除前進行化療或放療,已經在其他類型的癌癥,如結直腸癌和食管癌中取得了一些成功。在這些病例中,新型輔助治療可阻止微轉移并促進原發腫瘤縮小,改善手術后的預后。

然而,胰腺癌的治療結果好壞參半。化療和放療已被證明會導致胰腺纖維化,這會增加術后并發癥。目前正在進行一系列3期試驗,以評估新型輔助治療作為PDAC治療方案的適用性。

PDAC治療的進一步研究

目前,對于PDAC幾乎沒有有效的傳統治療方法,而且這些方法也不能顯著改善疾病的預后。胰腺癌仍然迫切的需要一種系統治療方法。

新型療法的發展,如溶瘤病毒療法和免疫療法,都需要有穩定的模型才能夠讓我們深入研究胰腺癌腫瘤的微環境。

研究表明,腫瘤浸潤抑制巨噬細胞(TAM)和B細胞的升高導致了T細胞浸潤和活化受阻,同時還會促進纖維化的發生。目前在臨床上PD-1、PD-L1或CTLA-4靶點的免疫療法還不能有效的治療胰腺癌。

過繼性細胞治療采用腫瘤抗原特異性T細胞,在惡性黑色素瘤中取得了初步成功。20世紀90年代,隨著轉基因技術的發展,將嵌合抗原受體(Chimeric Antigen Receptors, CARs)轉接到T細胞上,使得抗原特異性得到了進一步的改善。

CAR-T細胞治療被認為是胰腺癌的一種新興治療手段。原位轉接的PDAC瘤組織比傳統的皮下模型更能準確地再現人胰腺癌的TME特征。近年來的研究結果表明,在胰腺癌腫瘤異體移植模型(Patient-Derived tumor Xenograft, PDX)中,間皮素抗體的CAR-T細胞能有效抑制腫瘤在小鼠體內的生長。接下來需要進一步的研究來證明這是一種很有發展潛力的胰腺癌新型治療手段。

總結

盡管經過了多年的研究,但目前仍然沒有非常有效的治療胰腺癌的方法,而且只有20%左右的病患可以進行手術治療。另外,胰腺癌的預后非常差,而且由于胰腺癌易發生轉移的特性也使得這種疾病非常難以治療。

所以非常有必要建立能夠更好地模擬人類疾病的臨床前模型,從而能夠讓我們對治療胰腺癌的作用機制有更清晰的認知。利用更先進的胰腺癌模型——如原位移植的PDX模型,能更準確地表現人類胰腺癌的TME特征,這樣的模型對于靶向治療的精準評估,并最終改善患者預后都將起到至關重要的作用。

Topics: Oncology

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