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NHP抗肥胖藥物的安全性和有效性測試

2019-02-13

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非人靈長類動物(NHPs)模型,為減肥藥的臨床前安全性和療效評估提供一個與人類疾病相關性更強的平臺。

供減肥藥研發使用的臨床前動物模型

現有多種動物模型可用于治療肥胖癥,其中包括肥豬、倉鼠、大鼠、小鼠及非人靈長類動物(NHPs)。我曾經用過多種這類模型,其中大部分模型都需高脂誘導,且誘導周期較長。

對于醫學研究來說,嚙齒類動物仍是首選模型,但嚙齒類動物肥胖癥模型往往無法完全模擬出與人類肥胖相關的代謝疾病。

除用來確定一些減肥治療機理相關的不良反應之外,非人靈長類動物(NHPs) 肥胖癥模型不僅可以用來研究治療肥胖藥物的藥效,也常用于毒副反應的評估。雖然這類模型的研發也需要較長的時間誘導,但是模型研發成功之后所能提供的數據價值無可比擬。

非人靈長類動物(NHPs) 肥胖癥模型研發

凱文·格羅夫博士(Dr. Kevin Grove)是非人靈長類動物(NHPs)
研究的先驅者
,他在俄勒岡州國家靈長類動物研究中心(ONPRC)工作期間,成功建立了恒河猴肥胖癥模型。該模型的研發,主要是用于研究肥胖癥和糖尿病,并用于這類疾病的新藥物研發。

俄勒岡州國家靈長類動物研究中心(ONPRC)經過對高脂誘發(>2年)的恒河猴模型肥胖癥研發,獲得了一些極其重要的臨床前信息,而這些信息在嚙齒動物模型中無法得到。

實例:在非人靈長類動物(NHPs)模型測試減肥藥

肝源性成纖維細胞生長因子21 (FGF21)是一種內分泌激素,在代謝、減肥和葡萄糖調節中發揮著重要作用。這對肥胖癥相關疾病和2型糖尿病的治療前景十分看好。若干FGF21類分子經過短期臨床試驗,數據標名FGF21可以有效地減低體重和調節機體的葡萄糖平衡。

然而,在小鼠進行的類似的臨床前研究數據表明, FGF21可以誘發骨質疏松和增加骨骼脆性。這成為FGF21療法的關注點。因此,諾和諾德(Novo Nordisk)公司采用與人類疾病更相關的非人靈長類動物(NHPs)肥胖癥模型,以便更好地研究FGF21的藥理學和減肥效應,以及由此引起副作用

非人靈長類動物(NHPs)試驗結果

在這個研究中,按照高脂肪飼料標準,雄性和雌性肥胖癥恒河猴配對飼養,每日用天然重組人類FGF21治療一次,為期12周。實驗中測量動物的體重、攝食量、胰島素敏感性、糖耐量和血脂等指標,用于評價FGF21的藥效,同時監測骨礦物質含量(BMC)和下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)樞椎,觀察藥物的副作用

僅僅經過一周的治療時間,即觀察到明顯的降體重作用。給藥12周后,所有動物的體重都減輕達17%以上。在恢復期間,動物體重緩慢增加并回到基值。這些數據表明,體重減輕與攝食量及能量消耗無關。

更重要的是,各種實驗數據表明:FGF21治療不引起骨質疏松,也未明細那改變皮質酮濃度。

結論

本項研究的成功表明,經過為期12周的治療,非人靈長類動物(NHPs)模型減肥效果明顯,且經過在且安全性好。這為大規模做臨床試驗之前,打下了夯實的信心。

本項研究還表明,非人靈長類動物(NHPs)作為臨床前安全平臺的重要性。這些模型能夠完全模擬人類疾病的進展,因此,在進行昂貴的臨床試驗之前,可用于測試藥效及毒副作用的評估,提供大量風險相關信息。

Topics: CVMD

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