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博客

用PDX模型靶向FGF / FGFR信號軸

2019-02-12

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癌癥中FGFR家族復雜畸變范圍、及PDX模型(人源化腫瘤異種移植體內模型)如何成為評估新FGFR靶向療法的有力工具

癌癥發展涉及的多重通路

異常受體酪氨酸激酶的信號傳導往往導致涉及腫瘤發生的許多通路下游過度活化。其中之一是RAS通路;我們之前已經討論了為什么RAS家族基因突變在癌癥發展中起重要作用,以及在治療中如何靶向這種突變。另一種受影響的通路以成纖維細胞生長因子受體(FGFR)為中心,其在人類癌癥中經常被改變。成纖維細胞生長因子(FGF)/FGFR信號傳導下調涉及多種類型的腫瘤發生、發展、和對治療的抗性。

FGFR家族

FGFR家族中共有4個FGFR家族成員,FGFR1至FGFR4,它們在調節細胞生長、增殖、分化、傷口愈合和血管形成中扮演著重要角色。

FGF介導的FGFR活化導致特定酪氨酸殘基的磷酸化,這啟動了一系列細胞內事件,激活了主要的細胞生存和增殖信號通路,例如RAS-MAPK,PI3K-AKT,PLCγ和STAT。

癌癥中的FGFR異常

最近的研究通過新一代測序(NSG)分析了超過4,850個腫瘤,對不同癌癥類型中發現的FGFR畸變范圍進行了廣泛的綜述。

總體而言,7%的受試腫瘤具有FGFR畸變,不同FGFR家族分配比例為:

  • FGFR1 – 49%
  • FGFR2 – 19%
  • FGFR3 – 23%
  • FGFR4 – 7%

基因擴增(66%)導致了大部分的FGFR畸變,其次是突變(26%)和重排(8%)。幾乎每種癌癥都存在一些具有FGFR畸變的腫瘤。在尿路上皮癌(32%)、乳腺癌(18%)、子宮內膜癌(~13%)、鱗狀肺癌(~13%)和卵巢癌(~9%)中則觀察到更高的頻率。

FGFR擴增

在約15%的鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)和10%的乳腺癌(主要在激素受體陽性疾病中)中發現FGFR1擴增(8p12位點)。在卵巢癌、膀胱癌、腎細胞癌和橫紋肌肉瘤中也觀察到FGFR1擴增,但比例較小。

另外,較FGFR1擴增,FGFR2擴增更少見,目前FGFR2擴增在約8%的胃癌和2%的乳腺癌中被觀察到。FGFR3和FGFR4的擴增不常被報道,這些受體的激活通常與體細胞突變有關。

FGFR突變

研究發現,體細胞活化FGFR點突變導致多種異常信號傳導機制。而與其他酪氨酸激酶受體(如EGFR)相反,大多數FGFR點突變常在激酶結構域外被觀察到。在這類突變中,與罕見的FGFR1突變相比,FGFR2和FGFR3的突變更頻繁。

FGFR2突變主要由錯義激活突變(S252W、P253R)組成,在約12%的子宮內膜癌中有發現,而在NSCLC、胃癌和尿路上皮癌中的比例較低。

FGFR3突變發生在跨膜(G370C、Y373C)或細胞外(R248C、S249C)結構域中,其能導致活化增強和受體二聚化增加。

FGFR3突變在大約75%的侵襲性尿路上皮細胞癌、15%的高級侵襲性尿路上皮癌和約5%的宮頸癌中被發現。

最后,FGFR4突變(K535,E550)存在于激酶結構域中,在7%的橫紋肌肉瘤中發現其存在并誘導受體自身磷酸化。

除了體細胞激活突變外,研究發現FGFR系單核苷酸多態性(SNP)與癌癥風險的增加或不良預后有關。

FGFR基因融合

基因融合是易位、間質缺失或染色體倒位的結果。FGFR基因融合發生率很低,其中涉及FGFR2和FGFR3的融合最常見。

在惡性腦腫瘤(即成膠質細胞瘤)中首次觀察到重復出現的FGFR融合體(FGFR3-TACC3),之后在膀胱、肺癌中也有發現。

FGFR1融合雖然非重復(即ZNF198、BCR、FOP),主要見于骨髓增生性疾病干細胞白血病/淋巴瘤綜合征(SCLL / 8p11骨髓增生綜合征),但在肺鱗狀細胞癌(LUSC)、乳腺癌、膠質母細胞瘤和良性腦腫瘤中也有發現。

FGFR2融合(即CIT、CCDC6、CCAR2、OFD1、BICC1等)在15%的肝內膽管癌中發現,鮮見于甲狀腺、肺和前列腺癌。

下調自分泌/旁分泌循環

除了導致配體非依賴性信號傳導和組成型受體激活的遺傳異常之外,涉及FGF和FGFR的配體依賴性信號傳導也可以被下調。

下調FGF在癌癥細胞或間質細胞中表達和分泌有助于或驅動癌癥發生。臨床前研究中,在一項使用小鼠乳腺腫瘤病毒(MMTV)改造獲得的基因工程模型(GEM)研究中,誘導的乳腺腫瘤中發現了增加的FGF8、FGF4和FGF3表達。

最近,多重FGF已經在多種癌癥中被發現,包括乳腺癌、前列腺癌、結腸直腸癌、肝細胞癌和NSCLC。

治療性地靶向FGFR家族

鑒于FGF / FGFR通路的許多改變,多種治療策略已被開發或正在研究中,包括非選擇性、選擇性FGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)、拮抗劑抗體、或FGF配體捕獲。

非選擇性FGFR TKI(如,多韋替尼、lenvatinib、lucitanib、nintedanib)與受體催化位點的ATP結合結構域結合,但也可以靶向其他RTK(如VEGFR和PDGFR)。

選擇性的FGFR抑制劑被具有增加其特異性、并降低多靶向TKI相關的毒性的優點,包括如AZD4547、NVP-BGJ398、JNJ-42756493、LY2874455、TAS120和Debio-1347的化合物。

而幾種靶向FGF / FGFR的單克隆抗體尚處于處于臨床前或研究早期階段。這些抗體通過干擾配體結合或受體二聚化來阻斷FGFR信號傳導,這些抗體包括抗FGFR3(MGFR1877S)、抗FGFR2-IIIb(GP369,FPA144)和抗FGFR2(BAY1187982)。

除此之外,防止FGF配體與FGFR結合也是一種治療策略。可溶性融合蛋白FP-1039(GSK3052230)由與IgG1的Fc區融合的FGFR1c的細胞外結構域組成,阻止FGF1、FGF2和FGF4結合;FP-1039在肺癌患者化療中評估(NCT01868022)已經完成了IB期臨床試驗。

用PDX模型臨床評估FGFR靶向治療

雖然多種FGFR靶向治療策略在開發中,但迄今為止臨床反應有限。為了更好地評估不同的FGFR靶向治療策略,需要改進的臨床前模型,比如其具有不同FGFR臨床畸變的復雜相互作用和機制的、更具預測性的模型。

人源化腫瘤異種移植體內模型(PDX)是與臨床高度相關的、重現人類疾病的臨床前模型。提供的模型具有臨床相關的FGFR畸變(如FGFR3融合,包括FGFR3-TACC3)。整理PDX NGS數據庫還允許搜索和選擇具有罕見FGFR融合或突變的模型,這些在傳統CDX模型中都是難以發現的。

許多研究已證明PDX適用于多種癌癥的FGFR靶向療法研究,例如膽管癌、子宮內膜癌、SCLC、胃癌和HCC癌。

小鼠臨床試驗

用于Mouse Clinical Trials的大規模PDX模型可以模擬患者II期試驗。每個PDX受試動物反映其原始患者的病理學,代表患者,并且受試動物群組可反應人類患者群體的多樣性。這些特點就允許研究者能在FGFR突變/融合疾病的群體范圍中測試藥物,并評估不同的畸變如何影響其對藥物的反應。

除了測試受試群對藥物的反應外,PDX小鼠臨床試驗的另一個主要用途是鑒定預測性生物標志物。最近一項肺鱗狀細胞癌(LSCC)中的多韋替尼研究已經實現了這一點,該研究表明與FGFR途徑激活相關的基因組過表達可能是LSCC患者中FGFR抑制劑的潛在生物標志物。

總結

FGF / FGFR信號傳導途徑是復雜的,在多種癌癥類型中具有多種改變和異質性行為。 目前,多種FGFR抑制劑正在開發中,但迄今為止這些在研藥物的臨床反應仍十分有限。

臨床前測試需要更類似PDX的臨床相關模型和預測性臨床前模型。這些模型將有助于我們更深入地了解藥物作用機制,并改進對新藥物和聯合療法的評估,以克服目前有限的療效。另外,新模型還可以有助于進一步識別預測性生物標志物。

Topics: Oncology

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