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肥胖與2型糖尿病

2019-12-19

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本文主要探討肥胖與II型糖尿病之間的關系,這有助于我們了解糖尿病的研究和相關藥物的開發。

肥胖與II型糖尿病

在2型糖尿病(T2D)的誘發因素中, 肥胖是非常重要的因素之一。世界衛生組織報告顯示,全球范圍內成年人超重(BMI≥25)的比例為39%,且肥胖(BMI≥30)的比例高達13%。隨著肥胖隊伍的迅速擴大,T2D的發病率也曾急劇上升的趨勢。下面我們簡單介紹一下II型糖尿病與肥胖的分子機制。

內臟脂肪和胰島素抵抗

眾所周知,胰島素抵抗貫穿于2型糖尿病發展全過程。胰島素抵抗是指各種原因使胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降,這種功能障礙會導致基礎循環血糖水平升高和餐后葡萄糖清除率降低。長期的高血糖對細胞的活力、免疫系統及傷口的愈合均有不利影響。

脂肪細胞是一類十分重要的內分泌細胞,能分泌幾十種脂肪細胞因子及蛋白質因子,如瘦素和脂聯素等,在新陳代謝和維持體重方面發揮重大的作用,其中有些因子與靶細胞胰島素受體結合,與胰島素抵抗的發生具有密切關系。但相比于較胖的人群,胰島素抵抗在中心性肥胖的瘦的人群更常見。

脂肪組織可以從多方面影響主要糖代謝細胞(包括骨骼肌細胞和肝細胞)的信號轉導和代謝功能。相關的許多報道均揭示了內臟肥胖與胰島素抵抗引起II型糖尿病的發生發展。

過多的脂肪積聚和胰島素敏感性

大量的數據表明,在炎癥胰島素抵抗及T2D的發生發展過程中,脂肪組織的分泌功能扮演了重要的角色。脂肪細胞分泌大量的生物活性分子,這些因子多為炎癥因子。其中,如下兩種細胞因子在隨后的胰島素抵抗過程中發揮了巨大的作用:

  • 腫瘤壞死因子α (TNFα)
  • 白細胞介素-6 (IL6)

在肥胖和糖尿病動物模型脂肪組織中廣泛存在TNF-α的高表達和外周血TNF-α水平的升高。TNF-α通過激酶JNK和IKK的活性,進而抑制胰島素受體信號傳導途徑的關鍵成分胰島素受體底物(IRS-1),不使其磷酸化。TNF-α還通過增加細胞內神經酰胺的濃度來破壞骨骼肌胰島素信號傳導和葡萄糖代謝。

脂肪細胞還表達先天性免疫Tol樣受體4(TLR 4),它對病原性刺激和飽和脂肪酸的免疫應答可以觸發關鍵炎癥細胞因子IL 6的釋放,后者能夠激活脂肪細胞和肝細胞中的調節蛋白SOCS 3, 反過來會下調胰島素受體,從而可能加劇脂肪細胞自身的胰島素抵抗。

在內臟脂肪組織中,巨噬細胞對慢性炎癥也有著重要作用。循環中的巨噬細胞在炎癥抗原和趨化因子的作用下被募集到脂肪組織。主要引誘劑是單核細胞趨化蛋白-1 (MCP-1)。

巨噬細胞聚集在壞死的脂肪細胞周圍,并向 “ M1”巨噬細胞極化,導致細胞的炎癥基因表達增加,并分泌更多的TNF-α和IL-6等炎性因子。在肥胖個體中,高達12%的內臟脂肪組織由巨噬細胞組成,而在瘦人中這一比例僅為3%。

脂肪異位儲存

當熱量攝入過多超出了身體脂肪組織儲存脂肪的能力,三酰甘油和其他脂類代謝產物溢出到非脂肪組織儲存,如肌肉、肝臟和胰腺,這種現象成為“脂肪異位儲存”。胰島素抵抗的脂肪細胞脂解性更強,可以進一步增加釋放游離脂肪酸(FFA)進入循環。

在骨骼肌細胞中,FFA代謝產物(包括acyl-CoA和神經酰胺)可以通過直接或間接的氧化應激活化絲氨酸/蘇氨酸激酶,激活PKC和IKK(胰島素受體級聯的負調節因子)后引起胰島素抵抗,導致葡萄糖的攝取和糖原的合成減少。也可以通過NF NFκβ通路促進包括IL 6在內的炎性細胞因子的分泌。

在肝細胞中,過度的脂肪蓄積持續存在時,線粒體β氧化增加可引起氧化應激,活性氧簇生成增多進而激活炎癥通路。此外,增強的脂質誘導的肝二酰基甘油通過激活蛋白激酶C進而影響胰島素敏感性。

肥胖還與II型糖尿病的發生密切相關。過多的甘油三酯在胰島中的沉積抑制細胞分裂和引起凋β細胞死亡。主要通過以下方式發生的:

  • 觸發一氧化氮的產生。
  • 直接干擾線粒體呼吸鏈。
  • 抑制抗凋亡因子Akt激酶。

小結

大量脂肪積聚為T2D的發生提供了多種分子驅動因素,包括炎性細胞因子和游離脂肪酸,它們破壞胰島素反應信號,并損傷葡萄糖在骨骼肌、肝臟甚至脂肪組織本身的代謝。

如果你感興趣,可以從下面鏈接進一步學習肥胖與II型糖尿病的知識

Lam et al. Mechanisms of the Free Fatty Acid-Induced Increase in Hepatic Glucose Production. American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism 2003; 284(5):E863-73.

Rogero and Calder. Obesity, Inflammation, Toll-Like Receptor 4 and Fatty Acids. Nutrients 2018; 10(4):E432

Chadt et al. Molecular Links between Obesity and Diabetes: “Diabesity”. In: Endotext [Internet], MDText.com, Inc.; 2000-. 2018 Jan 23

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Topics: CVMD

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