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RAS:瞄準不可能

2019-01-08

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探索作用于無藥可腫瘤靶點RAS的下游通路的抑制技術以及可用于測試RAS靶標藥物的臨床前模型。

RAS家族突變和癌癥

每年確診的癌癥中有三分之一是由RAS家族基因突變引起的,包括95%的胰腺癌和45%的結腸癌。理論上,這為治療多種癌癥提供了一系列有吸引力的靶點。

RAS家族的三名成員包括:

  • KRAS是最常見的突變(在所有RAS驅動的癌癥中占85%)
  • 其次是NRAS(占12%).
  • HRAS (占3%).

這三種RAS蛋白共享超過80%的氨基酸序列,突變主要發生在密碼子12,13和61這三個基因中。

RAS蛋白和細胞增殖

RAS是膜相關的G蛋白,這意味這他們可以結合GTP和GDP。當RAS與GTP結合時,該蛋白被轉換成激活狀態從而誘導細胞生長,增殖和遷移。RAS與GDP結合則會轉換成非激活狀態。當RAS家族成員發生突變時,他們會永久地與GTP結合從而不斷促進細胞增殖。

RAS:一種無藥可腫瘤靶點

有一種阻止致癌RAS的方案是阻斷其激活。然而,開發針對突變RAS蛋白的藥物的嘗試一直沒有成功。這是由于GTP的相對細胞豐度以及RAS結合GTP的親和力極高造成的。 同時也是由于在RAS蛋白的關鍵區域明顯缺乏與小分子結合所必須的合適表面,這使得攜帶這些突變的腫瘤成為了最難治療的腫瘤之一。目前與RAS相關的治療策略是使用一種間接方法,轉而針對RAS的下游通路。

RAS下游通路藥物靶點

RAS-RAF-M3K-ERK

RAS-RAF-MEK-ERK(MAPK)級聯是由配體與受體酪氨酸激酶(RTK)結合而引發的一種重要的信號通路。一旦RAF被激活,RAF磷酸化并激活絲裂原活化蛋白激酶1和2(MEK1和MEK2)。這些蛋白可以同時激活下游細胞外信號調節激酶1和2(ERK1和ERK2)。

ERK1和ERK2通過磷酸化來調控細胞核中的轉錄因子(比如c-Myc,c-Fos和CREB),作用于基因表達,參與細胞生長,分化和分裂。

P13K-Akt

RAS還與PI3K-Akt通路相互作用并刺激PI3K-Akt通路。一旦PI3K被RAS激活,AKT就會被磷酸化并被激活,產生一系列的下游效應,包括激活mTOR來調節細胞生長、增殖和血管生成所必需的蛋白質的合成。

目前的抑制途徑:BRAF和MEK

使用BRAF抑制劑(如vemurafenib、dabrafenib)或MEK抑制劑(如trametinib, cobimetinib)靶向MAPK信號已被證明是治療多種不同癌癥的有效方法。然而,耐藥性仍然是一個主要的挑戰——30%的腫瘤對抑制劑沒有反應,70%有反應的腫瘤通常能看到進展。

RAS靶向治療的臨床前模型

多種臨床前模型可用于評估靶向RAS及其下游通路的藥物,包括基因工程小鼠模型(GEMM)和人源性異種移植模型(PDX)。

基因工程小鼠模型

臨床前GEMM 概括了與腫瘤進展和發展密切相關的基因被刪除、過度表達或突變的疾病特征。這導致自發性腫瘤的形成。

目前有大量的GEMM可用,包括許多常見的癌癥適應癥,如肺癌、前列腺癌、乳腺癌、結腸癌和胰腺癌。

KRAS突變GEMM測試針對RAS癌基因家族的治療方法特別有趣。事實上,KRAS突變在肺、胰腺和胃腸道的條件表達可誘導癌前上皮增生、腺瘤、胰腺上皮內瘤變和腺癌。這些模型已成功地用于證明BRAF、MEK和mTOR抑制劑作為單藥和聯合用藥的有效性。

人源性腫瘤異種移植模型

PDX也是評估RAS靶向治療的有價值的轉化臨床前模型。PDX是直接從患者組織樣本中提取的動物模型,它保持著從患者身上提取的基因型和表型的保真度。這比傳統的異種移植提供了更多的預測模型。

PDX的時間跟病人接近,從來沒有受到細胞培養選擇的壓力,更緊密地概括病人疾病。這些模型不僅在腫瘤的組織學表現上顯示出很高的保真度,而且在對化療、放療和靶向治療的反應上也同樣如此。

攜帶相關突變的PDX模型已成功地用于評估RAS下游靶點抑制劑的有效性,并在最近被用于鑒定小分子化合物與KRAS的結合。

總結

RAS蛋白是控制細胞生長、增殖和遷移的信號網的重要組成部分。RAS基因突變經常在人類腫瘤中發現,并且對靶向治療非常抵觸。

概括了人類疾病的關鍵方面GWMM和PDX RAS突變模型,為腫瘤學研究提供了重要模型,并被廣泛用于靶點和治療方法的臨床前驗證。

Topics: Oncology

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