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使用同源腫瘤模型進行POC研究

2019-01-29

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同種腫瘤模型是驗證新療法的高通量選擇,可以預測。本文介紹如何利用同種腫瘤模型進行免疫腫瘤藥劑的概念驗證性研究。

何為概念驗證性(POC)研究?

概念驗證性(POC)研究旨在建立可行性的新療法,通常在臨床藥物研發早期以及I期和IIa期之間進行。在相關系統中,概念驗證性(POC)研究主要針對試驗藥物活性,在臨床相關終點表明藥效證據。

免疫療法的概念驗證性(POC)研究

試驗小鼠替代免疫腫瘤藥劑,需要適用的小鼠免疫系統,即可利用免疫活性宿主體內同種模型或小鼠腫瘤細胞系進行概念驗證性(POC)研究。

為何使用同種模型進行概念驗證性(POC)研究?

同種腫瘤模型在免疫腫瘤藥物研發過程中是一個重要平臺。我們之前探討過如何正確選擇同種腫瘤模型,如何設計研究意義,如何分析生成的數據。

免疫腫瘤學同種模型關鍵之應用,即利用概念驗證性(POC)研究及靶向銜接研究探討作用機理(MOA)和藥效學(PD)。

在概念驗證性(POC)研究中,利用同種模型進行潛在高通量藥物研發既便捷又劃算。可供比較的知識非常全面,歷史數據非常龐大,有助于數據解析。此外,適用的免疫系統較為復雜,可能會帶來不利影響;在藥物研發初期檢測免疫系統,要加以詳述。

如何利用同種模型進行概念驗證性(POC)研究

同種模型有多種方法支持概念驗證性(POC)研究。

大量免疫療法試驗廣泛采用同種模型。其中包括:

  • 單劑免疫檢查點抑制劑(ICIs)。
  • 綜合多免疫檢查點抑制劑(ICIs)。
  • 綜合免疫檢查點抑制劑(ICIs)及免疫原性細胞死亡誘發劑,如標準護理劑、放療、疫苗和病毒學治療。

微生物組研究

微生物組在免疫療法中的作用,是值得借助同種模型探討的又一領域。研究表明,腸道微生物群可協調免疫反應。因此,通過控制微生物群,我們可調控癌癥免疫療法。為進一步做16S rRNA測序,在治療方案的不同階段,同種模型都要易于吸收腸道微生物。

生物熒光成像

由于同種模型源自永生化細胞系,因此也可生成生物發光模型變體。這樣通過生物熒光成像技術,除了原位腫瘤進展和生物熒光成像轉移之外,也可對皮下進行實時評估。

免疫記憶

對于導致腫瘤徹底消退(如未捫及或可檢測腫瘤)的臨床藥物治療方案,通過再次激發已治愈的動物可試驗免疫記憶。按相應年齡匹配對照組動物,亦隨癌細胞一起植入,然后試比較腫瘤生長情況。

綜合療法試驗

最后一點也非常重要,選擇同種模型試驗綜合療法時,還有幾點值得考慮。將腫瘤生長抑制(TGI)看做免疫檢查點抑制劑(ICI)敏感性指標,觀察基線免疫分析,有助于選擇最適合研究用的模型。根據單一治療判斷綜合性能,因此在評估綜合策略時,部分反應模型或無反應模型顯得尤其重要。

在概念驗證性(POC)研究中利用同種模型的挑戰

對模型了解是高效研究設計的重點,注意:在生長和反應中,同種模型有其固有變異性。多數模型(如B16-F10和EMT-6)都與歷史數據保持一致。而其它一些同種(如A20、MBT-2和Pan02)可變性較高,利用這些模型獲得的數據需要經過仔細分析與解釋。

反應中H22同種模型的變異性

試驗趨于復雜化是出于組內變異——即治療組中有部分小鼠會發生反應,而另一部分則未發生反應。這就是為什么要用“蜘蛛圖”觀察個體小鼠反應非常重要的原因,此處為H22模型。

免疫系統極其復雜,與活體腫瘤產生相互作用,因此會出現這種變異性。盡管同種研究所用小鼠本具有相同的基因,但它們又各具自己獨有的免疫特征。

例如,與無反應模型相比,對治療產生反應的小鼠,骨髓源性抑制細胞(MDSCs)可能較少,CD8+T細胞效應分子水平上調較低。對反應模型和無反應模型加以比較,利用觀察到的組內變異來觀察藥效學(PD)標記。這樣即可了解為什么反應會有所不同。

為了彌補這一固有變異性,研究構成極為重要,以便各臂有足夠數量“n”。這是因為統計功效隨小鼠數量而增加。還有一個值得考慮的因素,藥物評估效果——藥效越高,需要獲得統計意義的小鼠就越少。

在概念驗證性(POC)研究之后要做什么?

總而言之,概念驗證性(POC)研究經過精心設計,完全可使臨床試驗大獲成功。

免疫療法的可行性治療方案一經確定,生成的療效數據有助于在下一階段指導研究。跟蹤藥物藥效學(PD)研究,可揭示藥劑的作用機理(MOA),提高預測能力。

此外,希望選擇其它特定性模型(如理想生長曲線和/或免疫表達分析),力求增加可重現反應。

Topics: Oncology

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