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博客

實體腫瘤的嵌合抗原受體T細胞(以下簡稱CAR-T)療法

2018-09-13

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CAR-T細胞治療目前已被批準用于血液癌癥治療,新的臨床前研究表明,使用CAR-T細胞療法治療胃癌實體腫瘤的前景可待。

CAR-T細胞治療可以治療實體腫瘤嗎?

CAR- T細胞療法前景可待,目前已被FDA(美國食品藥物監督管理局)批準治療B淋巴細胞性白血病(B cell ALL)及非霍奇金淋巴瘤(NHL)。血液惡性腫瘤領域的多數研究主要靶向CD19。

實體腫瘤也在研究之列。盡管上述惡性腫瘤尚未取得突破性的控制,但是對靶向IL13RαHER2來說,早期臨床試驗頗有成效。

CAR-T治療胃癌

Jiang等人用CAR-T細胞療法靶向Claudin18.2 (CLDN18.2) 治療胃癌,對臨床前評價做了詳細報道。CLDN18.2是Claudin18.2亞型,在胃癌、胰腺癌和食管癌(含轉移性腫瘤)中有表達。在“正常”胃組織中也發現了CLDN18.2,不過僅限于胃粘膜短期分化細胞。

這為抗癌藥物提供了潛在的最佳靶點。

臨床CAR-T實驗

抗CLDN18.2單克隆抗體(Claudiximab/IMAB362)已研制成功,目前正在進行一系列臨床試驗。這包括CLDN18.2陽性、HER2陰性局部晚期無法切除或轉移性胃癌/GEJ腺癌結合mFOLFOX6的三期臨床研究。

然而,CLDN18.2靶向CAR-T細胞之前從未研究,因此,研究人員需要研究體外和體內抗腫瘤活性。

生成研究用的CLDN18.2靶向CAR-T細胞

生成慢病毒載體,編碼各種CAR(hu8E5-28Z、hu8E5-BBZ和hu8E5-2I-28Z),由抗CLDN18.2 scFv組成,從人體CD28或CD137和CD3ζ鏈通過人體CD8鏈和CD28或CD8α跨膜區,鏈接至胞內信號域。

然后T細胞通過慢病毒載體編碼CAR基因轉導,生成CLDN18.2靶向CAR T細胞。

體外細胞毒性研究

這些CAR-T細胞進一步推廣至體外細胞毒性研究中,其中hu8E5-28Z和hu8E5-BBZ均能有效裂解CLDN18.2陽性細胞。CLDN18.2陰性細胞不受治療影響,模擬T細胞不能裂解任何靶向細胞。這表明CAR-T細胞具有內在靶向相關的細胞毒活性。

細胞源性異種移植模型體內藥效實驗

為了測試CLDN18.2靶向CAR-T細胞體內療效,研究人員用CLDN18.2轉染的BGC-823細胞作為“傳統”細胞源性異種移植模型,將未轉導的T細胞作為對照組。

與對照組相比,hu8E5-28Z和hu8E5-2I-28Z T細胞均能明顯抑制腫瘤生長,還能明顯降低腫瘤重量。

患者源性異種移植體內藥效實驗

hu8E5-2I-28Z T細胞抗腫瘤活性較好,細胞因子生產能力較強,因此多用于患者相關的體內實驗。這項研究使用患者源性異種移植(PDX)模型,直接在小鼠體內植入患者腫瘤發展而來,跳過體外細胞株確立階段。由于這些模型從未培養皿上生長,因此在組織和分子病理學和藥物反應中能近似反映患者腫瘤。

總體來說,PDX更能為療效評估提供有預測性和臨床代表性的異種移植模型。

2例CLDN18.2陽性PDX經過治療,與未轉導T細胞對照組相比,2例模型的腫瘤體積和瘤重均明顯下降。1例靶向模型的腫瘤抑制效果明顯:接受CLDN18.2靶向CAR – T細胞治療后,6只小鼠中有5只的腫瘤完全根除。

未觀測到脫靶毒性

研究CAR T細胞時,一定要注意安全,注意密切監控毒性。

在本項研究中,hu8E5-2I-28Z T細胞在小鼠體內未誘發脫靶腫瘤的毒性。治療小鼠的胃組織等器官未見損傷,體重也未見下降。

CLDN18.2靶向CAR T細胞具有強大的腫瘤細胞清除能力、體內有效治療、安全性良好等優點,有望成為治療胃癌的首選方案。

Topics: Oncology

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