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個性化癌癥免疫療法

2018-07-05

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精準醫療和免疫療法是目前最熱門的兩個腫瘤研究領域。免疫腫瘤學如何通過精準醫療,制定更多個性化的腫瘤療法?

什么是精準醫療?

精準醫療是指根據每位患者的個體特征定制醫學治療。根據遺傳、環境和生活方式等因素確定對患者最有效的治療方法。

為什么定制個性化免疫治療?

免疫療法通過刺激(或恢復)患者自身的免疫系統對抗癌癥,是一種新的治療方法。已成功用于治療晚期癌癥,如白血病和轉移性黑色素瘤,最近還用于治療中期肺癌。

接受免疫治療的患者可能會出現嚴重的副作用,雖然只有一小部分患者對這些藥物有強烈反應。包括嚴重的自身免疫反應、腫瘤復發,以及在某些情況下導致死亡。

因此需要將免疫療法和精準醫療結合,針對不同患者,確定最適合的治療方法,并創建更加個性化的腫瘤免疫療法。

CAR-T細胞療法

目前嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)療法已被批準,這是一種新型免疫腫瘤學療法。

CAR-T細胞是自體的或同種異體的T細胞,可以特異性靶向腫瘤細胞上表達的抗原或標志物。2017年8月,FDA首次批準的CAR-T療法,Kymriah?(tisagenlecleucel),該療法針對CD19抗原(CAR-T細胞療法研究中最常見的靶向抗原)。Kymriah被批準用于治療25歲以下,復發或難治性的B細胞前體急性淋巴細胞白血病(ALL)患者。整體緩解率為82.5%。

緊接著批準了Yescarta?(axicabtagene ciloleucel),該療法通過靶向CD19抗原,治療復發的或難治性的大B細胞淋巴瘤的成年患者。響應率為72%。

今年5月,FDA批準Kymriah用于第二種適應癥,即在兩次或多次全身治療后治療患有復發或難治性的大B細胞淋巴瘤成年患者。這包括彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL),高級別B細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤引。在第二階段研究中,成人患者對Kymriah的響應率為50%。

CAR-T細胞療法安全嗎?

CAR-T細胞療法是新的治療方法,需要有效監測療效和安全性。以防危及生命。

為了提高CAR-T治療的安全性,研究人員將“自殺開關”設計到細胞中。這些開關是遺傳編碼的細胞表面受體,當小分子藥物與它們結合時,將觸發細胞死亡。如果醫生發現患者出現副作用,患者可以服用小分子藥物并在30分鐘內誘導細胞死亡。

其他方式包括通過添加第二種CAR來改善CAR-T細胞對腫瘤細胞的特異性。這意味著工程細胞必須識別兩種抗原才能被激活。

新生抗原

另一種個性化腫瘤免疫療法是靶向新生抗原。新生抗原是一種特殊的蛋白質,由細胞分裂期間隨機獲得的細胞變異引起。是高度腫瘤特異性抗原(僅在腫瘤細胞中表達),能夠選擇性地殺死腫瘤細胞,同時保持健康細胞不受傷害。

例如,由吸煙和UV引起的肺腫瘤和黑素瘤表現出了新生抗原的高突變負荷。這樣的腫瘤可能具有被免疫系統吸收并引發抗腫瘤反應的免疫原性抗原。

新生抗原不僅對癌癥有獨特作用,對個體患者也是獨特的,它們是免疫系統從未遇到過的抗原。因此,用檢查點抑制劑治療可釋放新生抗原特異性T細胞以對抗腫瘤,從而提高抗腫瘤免疫應答的質量及其程度。

新生抗原表明基因組能夠影響對免疫治療的反應。

關注新生抗原抗腫瘤T細胞反應

檢查點抑制劑還可以引發T細胞對非突變蛋白的反應,從而稀釋新生抗原特異性反應并降低療效。

目前正在研發,以提高新生抗原抗腫瘤T細胞反應:

  • 通過將檢查點阻斷以及增加新生抗原,增強新生抗原特異性T細胞應答。放射療法或化療誘導免疫原性細胞死亡,釋放潛在的新生抗原。將腫瘤提取細胞給患者接種疫苗也可以增加T細胞能夠應答的新生抗原的數量。
  • 更加個性化的策略包括通過使用基因組測序識別患者腫瘤細胞中的突變蛋白來開發新生抗原疫苗。通過識別最有效的部分,產生成為疫苗的多肽。

結論

免疫腫瘤學發揮了巨大作用,通過探索患者特異性免疫抑制機制以及靶向特異性新生抗原來定制個性化免疫治療。

Topics: Oncology

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