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從發病機制到NAFLD / NASH治療

2018-07-31

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非酒精性脂肪肝炎(NASH)是2018年的一大熱門話題,其中第一批已批治療方案正在有條不紊地進行之中,第一個國際非酒精性脂肪肝炎(NASH)日也推動了人們對這種疾病的全面認識。通過這一基本的快速指南,可以更多地了解非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)的進展、診斷和治療。

何為非酒精性脂肪肝炎(NASH)

眾所周知,糖尿病和肥胖癥是當下的大眾健康話題,但是非酒精性脂肪肝炎(NASH)這一病癥還鮮為人知。然而,預計在2020年之前,非酒精性脂肪肝炎(NASH)會成為美國肝臟移植的頭號病因,這一病癥的日益增加與肥胖癥和2型糖尿病不無關系

對于非酒精性脂肪肝炎(NASH),其主要話題是這種疾病“無聲無息”,在病情晚期或病情惡化之前患者不會有任何癥狀。這就意味著非酒精性脂肪肝炎(NASH)尚無法準確確診,依然是個未知數。

非酒精性脂肪肝炎(NASH)的進展情況

非酒精性脂肪肝炎(NASH)的主要特征是肝臟脂肪堆積,同時伴有肝炎和肝損傷。這些因素具有可逆性,但是病情嚴重時會向肝硬化方面發展,肝硬化具有不可逆性。

非酒精性脂肪肝炎(NASH)是慢性疾病,自然形成過程很長,發展到肝硬化這一過程要用多年的時間。隨著病情的發展,疲勞、體重減輕和虛弱等癥狀隨之出現,肝硬化最終會造成體液潴留、肌肉萎縮、腸道出血和肝功能衰竭等。到了晚期,惟一的“治療方案”只能是肝移植。

非酒精性脂肪肝炎(NASH)病因

非酒精性脂肪肝炎(NASH)的致病因素很多。 風險因素 包括:

  • 新陳代謝綜合征
  • 高血壓
  • 心臟病
  • 超重或肥胖
  • 2型糖尿病
  • 抗胰島素性
  • 高血脂。

卡路里攝入過量并缺乏鍛煉,是導致非酒精性脂肪肝炎(NASH)高風險的生活因素。在非酒精性脂肪肝炎(NASH)多方面形成過程中, 炎癥也起到推波助瀾的作用。

如何確診非酒精性脂肪肝炎(NASH)?

非酒精性脂肪肝炎(NASH)最基本的后果,一般是肝酶升高(如ALT或AST),通過常規醫學試驗或其它疾病檢查時通常都能發現。肝酶升高的其它原因,需在非酒精性脂肪肝炎(NASH)得到證實(例如藥物治療、病毒性肝炎,或者過度飲酒)之前進行確定。

下一步診斷包括無創超聲成像,證實肝臟脂肪堆積。然而,對于證實非酒精性脂肪肝炎(NASH)診斷,美國食品及藥物管理局(FDA)惟一批準的方法是肝穿刺活組織檢查。

組織活檢后評估的主要組織結構指標如下:

  • 脂肪變性
  • 肝細胞氣球樣變
  • 炎癥
  • 肝纖維化

綜合前三種指標,得出 非酒精性脂肪性肝病( NAFLD )活動評分(NAS),表明疾病的嚴重程度,可用于評估 組織結構的病理變化

目前,尚未有無創掃描或驗血能提供相同的詳細信息,或者用于替代肝活檢。

非酒精性脂肪肝炎(NASH)無創診斷工具

然而,還有一批新的非酒精性脂肪肝炎(NASH)無創診斷工具正在研發之中,或者正在臨床試驗使用過程中。

磁共振成像-質子密度脂肪含量(MRI-PDFF)

利用無創磁共振成像技術,磁共振成像-質子密度脂肪含量(MRI-PDFF) 可以準確無誤地為脂肪肝提供有效指標。Madrigal在最新的 第二期研究 中首次采用了這一技術進行試驗,利用治療36周后非酒精性脂肪肝炎(NASH)組織結構結果(通過肝活檢結果),證明肝脂肪改善12周(通過無創磁共振成像-質子密度脂肪含量)之間存在正相關性。

新陳代謝組學

OWL開發了一種基于無創新陳代謝組學的分析方法,這是第一個確定脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎(NASH)的體外試驗。試驗利用患者血清樣本,在臨床試驗中進行使用/評估,這樣有助于對患者群體分層并在大型研究群體驗證隨機性。

超聲波檢查

為了避免肝活檢,無創超聲是另一種正在使用的技術。非人靈長類(NHP)臨床前研究利用 超聲檢查確定脂肪肝,平均回波強度表明肥胖動物與對照組動物之間有顯著差異。

將這些新方法與黃金標準指標(例如ALT含量和AST含量)相結合,為病情早期診斷或病情進展情況提供良好的無創工具,減少長期慢性疾病生命周期中所需的肝活檢數量。

非酒精性脂肪肝炎(NASH)如何治療?

目前,非酒精性脂肪肝炎(NASH)的治療方案尚未得到批準,治療標準基本上就是改變生活習慣,例如多鍛煉、減肥、改善飲食和戒酒。不過,未有證據表明改變生活方式可以防止病情惡化。

最近,我們回顧了非酒精性脂肪肝炎(NASH)第三期藥物研發過程的主要參與者,在此進行簡要概述。

公司 代理和MOA 階段 試驗 指定FDA 患者招募 主要療效目的 預計完成日期
Genfit公司 Elafibranor雙重激活受體α/γ顯效藥 III RESOLVE-IT 加速進展 從顯著(F2)至晚期(F3) 肝纖維化的非酒精性脂肪肝炎(NASH)患者 經過72周的治療之后,非酒精性脂肪肝炎(NASH)消退,肝纖維化未出現惡化的現象 主體完成:2021年12月
Intercept公司 奧貝膽酸?FXR顯效藥 III REGENERATE再生 突破性療法 從顯著(F2)至晚期(F3) 肝纖維化的非酒精性脂肪肝炎(NASH)患者 經過18個月的治療之后,非酒精性脂肪肝炎(NASH)消退,肝纖維化未出現惡化的現象

至少在一個階段內肝纖維化得到改善,且非酒精性脂肪肝炎(NASH)未出現惡化的現象
主體完成:2019年
研究完成:2022年
瑞士諾華公司(Novartis)/美國艾爾建(Allergan)公司 Cenicriviroc?CCR2/CCR5 inhibitor III AURORA 加速進展 從顯著(F2)至晚期(F3)肝纖維化的非酒精性脂肪肝炎(NASH)患者 經過12個月的治療之后,至少在一個階段內肝纖維化得到改善,且非酒精性脂肪肝炎(NASH)未出現惡化現象 主體完成:2019年7月
研究完成:2024年7月

在非酒精性脂肪肝炎(NASH)藥物研發中存在一個重大缺陷,即延長了病情的時間線。慢性疾病自然史會導致長期疾病的“坐等”時間線,即便治療方法非常有效,經過很多年之后效果也不會明顯。

目前,在第三期藥物試驗階段中,許多研究人員正在密切注意Intercept的數據。這項試驗,其主要研究完成時間(2022年)最早,療效目的也最有趣——無論是非酒精性脂肪肝炎(NASH)消退還是肝纖維化改善方案都要看藥物審批(與其它試驗相比,在兩個療效目的中,其它試驗只研究其中一個)。

總結

隨著逐漸對非酒精性脂肪肝炎(NASH)的意識不斷加強,對無創診斷工具的研究也越來越多,首批通過審批的治療方案也在緩慢推進。有了這些進展,對患者的護理和生活質量可得以改善,同時改善公共衛生問題的管理。

Topics: CVMD

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