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Muprime 模型

2018-07-03

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小鼠腫瘤同種移植物是具有GEMM優勢的,并且和同源模型一樣操作簡便的免疫治療藥效評估平臺。在這篇文章中,我們將討論這些模型為什么是更具轉化性的臨床前藥理學模型。

同源模型:最常用的模型

同源模型通常是臨床前藥效試驗的首選。模型建立簡單快捷,是高效的新型免疫治療評估平臺。

然而,可用的同源模型數量有限,并非涵蓋所有癌癥類型。由于同源模型來源于腫瘤細胞系,因此可能有原始疾病的遺傳漂移,也可能不表達人類疾病的特定突變/融合。

如果您沒有找到合適的同源模型,怎么辦? 您可以使用GEMM(基因工程小鼠)。GEMM通過敲入或敲除致癌基因或腫瘤抑制因子,研發更好的人類腫瘤模型。提供了廣泛的、特征明確的、發病機制清晰的模型。

GEMM:不適合藥效實驗

如果您正在研究腫瘤發生機制或驗證特定靶點的功能,那么GEMM是最合適的選擇。但GEMM不適合評估藥效。

GEMM不適合體內藥理學研究的主要因素包括:

  • 腫瘤潛伏期長達一年,需要大量研究人員,長期記錄腫瘤生長情況。在藥效評估時,治療時間以及讀數也有困難
  • 腫瘤發展與疾病發展不同步
  • 沒有達到100%的外顯率

這些因素使得GEMM不適用于藥效評估實驗。我們需要一個可以結合GEMM優勢且像同源模型一樣操作簡便的平臺,以填補目前免疫腫瘤學模型的空白。

小鼠腫瘤同種移植滿足這些需求。

同種移植與GEMM

小鼠腫瘤同種移植提供了一個有效的體內藥理學模型系統,包括特定的腫瘤類型和同源模型中沒有的靶點。

小鼠腫瘤同種移植模型由GEMM和致癌物誘導形成,在相同品系的小鼠上移植同種移植物。腫瘤不適應體外生長并與原始腫瘤的組織病理學和遺傳特征相似。這意味著小鼠腫瘤同種移植模型包括各種分化表型和具有致癌驅動因子的臨床相關疾病途徑。小鼠腫瘤同種移植模型涵蓋了同源模型中不包含的癌癥類型和靶標。

使用這些模型的方法與同源模型相似,其中一組模型用于大規模、可重復的藥效研究。這些模型可以實現腫瘤同步生長,結合了GEMM和同源模型的優勢,可以進行高效的藥效研究。

自定義同種移植模型

目前已經在使用小鼠腫瘤同種移植模型,如胰腺導管腺癌(PDAC)。PDAC有高水平的KRAS突變,通常與p53突變相結合,但是對標準治療方案反應不佳,單藥免疫療法在臨床上無效,聯合免疫療法需要進一步研究。為了取得進一步研究成果,需要適當的具有免疫能力的臨床前模型。

與臨床患者相比,PDAC的Pan02同源模型缺乏突變譜,因此缺乏臨床意義。KPC GEMM包含致癌KRAS和腫瘤抑制因子Trp53突變。該模型概括了PDAC的發展,并與其他GEMM一起在PDAC臨床前研究中發揮了關鍵作用。 但是, GEMM不適用于藥效測試平臺。

因此,從KPC GEMM開發了小鼠腫瘤同種移植PDAC模型。該模型保留了相似的GEMM和人類PDAC的形態學。

在此基礎上,該模型被用于聯合免疫藥效實驗,包括定向靶點制劑。

提高轉移相關性

除了提供同源模型中缺少的模型外,小鼠腫瘤同種移植物還可以提高轉移相關性。小鼠腫瘤同種移植物保留了原始小鼠腫瘤組織和分子病理學,與同源模型和相關腫瘤基質相比具有更多的腫瘤結構和異質性。

與同源模型相比,小鼠腫瘤同種異體移植模型有更低的腫瘤突變負荷(雖然仍高于人類疾病),與人類疾病更相似。

與同源模型相比,小鼠腫瘤同種移植物提供了與人類疾病相關的更多靈活、全面的藥物研發設計平臺。

Topics: Oncology

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