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IDO1抑制劑的發展

2018-07-26

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隨著靶向免疫腫瘤藥物在腫瘤治療方面取得了令人矚目的進步,研究人員正在研發能夠增強反應或克服患者耐藥性的藥物。小分子IDO1(吲哚胺2,3-雙加氧酶-1)抑制劑是早期研發藥中最受歡迎的,但3期臨床試驗令人失望,因此投資快速減少,這可能影響了新型免疫腫瘤藥物的研發。

早期IDO1藥物的發展

IDO1的免疫抑制作用首先在小鼠妊娠研究中得到闡明。研究人員給妊娠小鼠注射IDO1抑制劑,發現胎兒被母體T細胞排斥。因此,IDO1抑制免疫調節系統并誘發耐受性以防止胎兒排斥。

IDO1影響色氨酸分解代謝,降低細胞外色氨酸的水平并增加代謝物犬尿氨酸的水平。在免疫環境中,色氨酸減少將活化抗原依賴性T細胞,需要恢復色氨酸水平且激活信號以恢復T細胞增殖。臨床前研究發現,檢查點抑制劑聯合用藥可能是激活信號的一種方式。

IDO1通過增加犬尿氨酸的水平,進行免疫應答調節。通過與芳香烴受體(AhR)結合,誘導樹突細胞和調節性T細胞,引發免疫抑制作用。

它還能調節其他抑制細胞的功能,例如骨髓來源的抑制性細胞(MDSCs)。

IDO1在腫瘤上超表達

大多數人源腫瘤都有IDO1表達,它有助于誘導疾病免疫耐受,類似于妊娠實驗中的作用。小鼠腫瘤細胞IDO1過表達可防止排斥反應。用IDO1抑制劑治療的研究證實了IDO1減少了腫瘤免疫應答中的作用。

早期臨床數據

一些有效的臨床前數據推動了IDO1抑制劑的研發。早期數據顯示,在黑素瘤和膀胱癌中,IDO1小分子抑制劑與抗-CTLA4,PD-1或PD-L1抗體結合。在接受治療的患者中也觀察到腫瘤CD8 + T細胞的增長以及對犬尿氨酸的抑制(> 90%)。

多家公司以收購以及合作的方式投資IDO抑制劑,BMS以12億美元收購Flexus,NewLink Genetics與Genentech達成合作關系,以及輝瑞與iTeos的合作。

但是早期實驗規模不大,或者缺乏對照組,因此缺乏數據。

令人失望的第3期臨床數據

上半年,對IDO1抑制劑的第3期臨床數據陸續出現。

第一項研究是IDO1抑制劑epacadostat的KEYNOTE-252 / ECHO-301試驗。使用epacadostat 與抗PD-1抗體聯合治療未觀察存活(PFS)或總存活(OS)。 這個令人失望的結果導致Incyte在4月初停止了實驗。

Incyte還減少了其他epacadostat臨床研究,從原先的9個到現在2個epacadostat與抗PD-1聯合治療非小細胞肺癌(NSCLC)研究。

Incyte并不是唯一減少IDO1抑制劑臨床研究的企業,其他已經停止的項目包括:

  • BMS根據Incyte的數據結束了頭頸癌和NSCLC研究,并開始關注先天性或轉移性黑色素瘤患者
  • 輝瑞收回了iTeos Therapeutics授權的IDO1抑制劑證書,稱其在腦癌研究中缺乏療效
  • 羅氏/基因泰克去年在放棄轉移性乳腺癌之后放棄了NewLink的GDC-0919項目。New Link也暫停其Indigo301試驗,即觀察GDC-0919與抗PD-1聯合治療轉移性黑色素瘤。

藥效動力學以及TDO途徑

是否缺乏臨床反應? 臨床上,IDO1抑制劑抗腫瘤作用有限。它需要與抗PD-1藥劑組合才能在動物模型中發揮功效。與PD-1或CTLA-4基因小鼠不同,IDO1敲除小鼠也沒有明顯的自身免疫疾病的跡象。

Incyte的藥效學數據顯示,對患者血液進行刺激后,抑制劑對犬尿氨酸的抑制水平> 90%。然而,犬尿氨酸血漿水平總體降低了近50%。

在健康人中,色氨酸2,3-雙加氧酶(TDO)在色氨酸分解代謝中起主要作用。TDO控制著95%的色氨酸代謝。

然而,TDO在許多腫瘤中過度表達,包括黑素瘤。可能是選擇性IDO抑制效果低于預期效果。另一種方法是通過IDO / TDO雙抑制劑,以更好地限制色氨酸分解代謝。此外,還有潛在的下游干預點,例如使用犬尿氨酸作為配體的AhR。

IDO1抑制劑的發展

有大量的臨床前數據證明了IDO1抑制劑調節免疫系統的能力。這可能是找到合適的分子以有效激活免疫系統與IDO抑制相結合。

臨床試驗

目前所有的臨床試驗都集中在抗PD-1、PD-L1或抗CTLA-4聯合治療。

未來的臨床試驗可能側重于識別潛在的生物標志物。高IDO1表達、低TDO表達和浸潤淋巴細胞的存在對患者進行分類,有助于最大化增強IDO1抑制劑調節抗腫瘤免疫應答的能力。這種方法可能是一個可驗證的臨床假設,以幫助識別應答者。

除黑色素瘤外,其他適應癥也可能有效。檢查點抑制劑聯合治療(ipilumumab + nivolumab)組患者的最佳反應指征是黑色素瘤,3年總生存率達到驚人的58%。顯然,黑素瘤是一種檢查點抑制劑非常活躍的疾病。迄今為止發布的大多數IDO1數據均來自黑色素瘤。但是IDO1抑制劑的功效可能受到抗PD-1的影響。其他適應癥可能有助于區分聯合治療中IDO1抑制劑的效果。

藥物發展

有效的臨床前數據和早期臨床數據引起了科研人員對這類藥物的關注與期待,導致了大量的收購和狂熱的臨床試驗。現在,由于令人失望的晚期臨床試驗數據,似乎有類似的熱潮,即判斷IDO1抑制劑為驗證失敗。

然而,在色氨酸分解代謝的藥理學抑制劑中仍然存在機會,無論是用當前作物的IDO1抑制劑還是用下一波新分子進行新的臨床方法。 專注于更好地理解生物學和理性策略可能會拯救這些程序。

Topics: Oncology

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