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在攝取果糖的恒河猴模型中DGAT2抑制基因并不影響血漿甘油三酯或VLDL載脂蛋白B

2018-06-19

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二酰基甘油酰基轉移酶(DGAT)催化三酰甘油合成的最終反應,并與調節嚙齒動物中肝極低密度脂蛋白(VLDL)的產生有關。在默克公司發表的一項新的研究中,McClaren等人利用包括小鼠和非人靈長類動物(NHP)在內的多種轉移模型研究DGAT2抑制對脂質代謝和全身代謝的影響, 探索DGAT2作為靶點治療血脂異常的能力。

抑制甘油三酯合成可以降低血脂異常

Ⅱ型糖尿病患者心血管疾病的風險較高。糖尿病型血脂異常增加了該類患者群體發生動脈粥樣硬化的風險,其特征在于血漿甘油三酯(TG)和胰島素抵抗增加。研究人員猜測,由于下游降低了載脂蛋白B(ApoB)釋放,降低了LDL循環顆粒的數量,阻斷了TG合成,因此能夠治療血脂異常。

使用DGAT1抑制劑的重大不良事件

TG合成的最后一步由DGAT催化,其中有兩種同工酶:DGAT1和DGAT2。目前已經證明嚙齒動物中的DGAT1缺失在肥胖和糖尿病表型中具有多種有益效果,主要通過改變脂質吸收和腸降血糖素釋放來實現。之前,DGAT1被認為是一個有希望的治療靶點,直到發現與GI不耐受性有關的顯著不良反應。

DGAT2抑制劑的有益作用

與DGAT1的有利敲除效果相反,研究人員發現敲除DGAT2的小鼠出生后不久即死亡。盡管這種圍產期表型,Choi等人在嚙齒動物中使用抗寡核苷酸(ASO)顯示了有益作用,包括肝變性、血漿胰島素和甘油三酯的減少。與DGAT1一樣,這些數據說明DGAT2抑制劑能作為新的研究對象,以開發潛在治療劑。

DGAT2在臨床前模型中的抑制作用:嚙齒動物和NHP的差異

研究人員展示了具有DGAT2抑制作用的嚙齒動物中強烈的TG改變,這可以有效改變小鼠肥胖模型中的血脂異常。然后,研究人員在一個更相關的NHP模型中觀察DGAT2抑制,以充分評估DGAT2作為靶點治療血脂異常的能力。

研究人員證明,用果糖短期喂養的恒河猴靈長類動物模型對已知的影響VLDL-TG分泌的操作反應良好。連續三天喂養恒河猴果糖改變了動物的代謝狀態,包括胰島素升高,TG和VLDL ApoB合成。

Newly synthesized TG 54:3 in Rhesus after 3 Days of Fructose Treatment
McLaren et al. Cell Metab 2018;27(6):1236-1248.e6

Lomipatide(FDA批準用于治療家族性低膽固醇血癥并改善代謝功能的MTP抑制劑)的應用顯示:TG的降低與人類觀察到的降低相似。該恒河猴模型中MTP抑制的再次提示表明該模型可以靈敏檢測到TG和VLDL ApoB合成的顯著變化,并可作為評估DGAT2抑制作用的可靠模型。

Reduction of Plasma Concentration of TG 54:3 Labeled with [2H5] Glycerol
over the 4-Hour Period after a Single Dose of MTP Inhibitor

McLaren et al. Cell Metab 2018;27(6):1236-1248.e6

DGAT2抑制在該NHP模型中無效

實驗結果顯示,該方法能有效的從體外實驗轉移到體內實驗。然而,研究人員表明,DGAT2的長時間敲除(與嚙齒動物研究類似)并未導致恒河猴血漿TG的顯著降低,突出了物種與DGAT2的作用差異。這些結果使得研究人員質疑選擇性抑制DGAT2是否能夠治療血脂異常。

Topics: CVMD

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