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多發性硬化小鼠模型

2018-06-15

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多發性硬化(MS)是一種影響中樞神經系統的慢性疾病,該疾病有多個階段,目前無法治愈。該文章研究了MS的背景、發病機制,以及用于開發針對此自身免疫性疾病的新療法的常見嚙齒動物模型。

什么是多發性硬化?

多發性硬化(MS)是一種炎癥性自身免疫性疾病,影響中樞神經系統(CNS),特別是脊髓。由于免疫系統和神經系統都參該疾病的發生,所以導致髓鞘破壞和神經損傷。因此引發了各種各樣的運動癥狀和非運動癥狀,這些癥狀在患者中各不相同,包括疲勞、痙攣、行走困難、視力問題、言語、膀胱和腸功能障礙、疼痛、認知和情緒變化以及抑郁癥。

多種因素導致MS

雖然MS的病因尚不清楚,但它被認為是具有多因素起源的異質性疾病。人們普遍認為MS是多種遺傳、感染和環境因素相互作用的結果,也是免疫介導的反應。通過單卵雙胎的研究說明,它們可能會產生不同程度的疾病。

大量研究顯示,影響MS的幾個主要因素包括:

  • 紫外線輻射
  • 維生素D
  • 吸煙
  • 肥胖

此外,感染也可能引發MS,特別是EB病毒感染,已被確定為危險因素。

最近的研究還發現,微生物可以影響嚙齒動物模型的MS結果。觀察發現,微生物既具有疾病誘導也具有對CNS自身免疫的疾病保護影響。

多發性硬化的臨床階段

phases of multiple sclerosis MS, progressive demyelination in MS, treatments for multiple sclerosis MS stages
Adapted from Multiple Sclerosis, Disease Management website, Cleveland Clinic, Chandran et al. Phiilos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2008;363(1489): 171-83, and Baecher-Allan et al. Neuron 2018;97(4):742-68.

MS包括三個臨床階段:

  1. 通過核磁共振(MRI)檢測到的臨床前階段。
  2. 復發階段(RRMS),特征為神經功能障礙(視神經炎、感覺和運動障礙),然后是持續數月或數年的部分或完全障礙。
  3. 進行性階段,通常從復發階段發展為運動功能逐漸惡化。

在一些患者中,MS可以從發作逐漸進展為原發性進行性疾病(PPMS)。 目前尚不清楚PPMS是否為MS的獨特形式,或者是否為繼發性進展性MS(SPMS),其中復發在臨床上并不明顯。 大約60-70%的PPMS患者變為SPMS。

MS的疾病機制

MS的病因尚不清楚,目前認為主要原因是針對CNS抗原的異常免疫反應。在外周耐受性喪失后,自身反應性T細胞(CD8 +、Th1和Th17細胞)、B細胞、樹突細胞和巨噬細胞穿過血腦屏障并滲透腦脊液屏障滲入腦中。

最近的實驗表明Th17細胞通過誘導內皮細胞內的活性氧,對血腦屏障的破壞起重要作用。血腦屏障的破壞進一步增加了免疫細胞CNS浸潤和血管周血腦脊液屏障免疫細胞的積聚。

早期MS的特征

在疾病早期階段,免疫細胞、活化的CNS小膠質細胞和星形膠質細胞促進少突膠質細胞和軸突變性。促進各種機制來抵消神經組織損傷。

活動性病變在RRMS中很常見(但在進行性MS中很少見),涉及白質和灰質。實際上,皮層和深層灰質萎縮是MS神經功能障礙的最佳預測因素,與疾病進展有關。

后期MS的特點

在疾病晚期,組織修復能力喪失。免疫細胞浸潤下降,但CNS介導的炎癥依然存在。在MS的進行期中,髓下病灶相對豐富,并且小膠質細胞活化比外周免疫細胞浸潤更重要。

巨噬細胞和小膠質細胞都聚集在在MS活躍的脫髓鞘和神經變性部位。這種負面環境與其他因素一起抑制少突膠質細胞的增殖和分化,并進一步促進神經變性過程。

復發和進行性MS機制

復發性MS主要由滲入CNS的免疫細胞引起。 因此,增加調節細胞功能或減少效應細胞數量、功能從而阻止細胞向CNS轉移的治療在復發MS中顯示出驚人功效。

進行性MS包括免疫依賴性和非免疫依賴性機制。免疫依賴性機制是由小膠質細胞、巨噬細胞和B細胞介導的腦內先天性免疫反應以及腦膜中的淋巴樣毛囊所引起的。非免疫依賴性機制包括線粒體損傷,氧化應激和離子失衡。

目前沒有針對MS的有效療法,有必要采取新的療法治療該疾病。其中,恢復細胞損傷和脫髓鞘的療法非常。

MS的小鼠模型

由于MS的復雜性和異質性,因此在嚙齒動物模型中再現該疾病是困難的。研究人員根據工作所需的臨床嚴重程度可以有多種選擇。

腦脊髓炎模型

自身免疫性腦脊髓炎(EAE)模型是最古老、最常用的人類MS實驗模型。

EAE包括了MS中觀察到的病理特征,包括:

  • 炎癥
  • 脫髓鞘
  • 軸突喪失
  • 神經膠質過多癥

該模型還可以研究炎癥和髓鞘再生的解決反調節機制。但是,MS的每個方面都需要在EAE模型中進行單獨研究,增加了數據分析的難度。

此外,研究中使用的不同試劑可能會導致不同程度的疾病。

在小鼠中,使用不同濃度的百日咳毒素進行實驗性血液屏障損傷后,通過主動免疫誘導EAE。通過使用含有能夠激活先天免疫系統的細菌成分的佐劑實現對髓磷脂抗原的敏感作用。由于人類中的活化抗原尚不清楚,因此使用多種CNS組織抗原如髓鞘堿性蛋白(MBP)、蛋白脂質蛋白(PLP139-151)或髓磷脂少突膠質細胞糖蛋白肽35-55(MOG35-55)誘導產生EAE。

易感動物染色發病率高,發病時間為9-12天后,隨后出現各種病理和臨床癥狀。MOG35-55模型誘導了單相、持續形式的EAE,而PLP139-151和MBP模型的特征是EAE的多個階段,這使人聯想到RRMS。

過繼轉移EAE模型

另一種模型是過繼轉移EAE。通過主動免疫在供體動物中產生的髓磷脂特異性CD4T細胞被注射到受體免疫缺陷動物中。研究人員發現,在EAE研究中觀察到的許多發現都得到了MS的證實。

MS Cuprizone小鼠模型

最后,Cuprizone小鼠模型繞過了EAE模型的自身免疫成分,提供了研究脫髓鞘和膠質增生,或膠質細胞亞型快速增殖的替代方法。 Cuprizone是一種銅螯合劑,可口服給藥,因此是最常用的毒物誘導MS模型。

MS尚未解決的問題

各種研究領域(尤其是涉及MS的神經免疫機制的研究)的進展推動了靶向效應T細胞、調節性細胞、B細胞和細胞轉運到CNS中的藥物的研發。大多數藥物在RRMS中有效。然而,沒有一種對進行性疾病有效。

導致這種差異的可能是由于目前尚未完全了解該疾病的生物學機制的差異。 例如,在2017年3月被FDA批準用于PPMS 的ocrelizumab(一種B細胞消耗抗CD20單克隆抗體),揭示了B細胞在MS中的作用機制。由Baker等人發表的許多藥物被FDA批準用于治療MS消耗記憶B細胞。目前,FDA已批準100多種藥物用于MS,這些藥物主要針對免疫細胞。

MS藥物研發重點

鑒于MS的復雜性和異質性,對患者進行分組、時刻了解疾病進展和療效的生物標志物可以極大地改善臨床試驗。

個性化醫療和成像技術的進步,以及對微生物組的更好理解,也將有助于實現這一目標,并改善疾病的生理病理學。

Topics: Inflammation

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