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體外/離體實驗擴大了PDX在臨床研究中的應用

2018-06-12

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患者來源的異種移植(PDX)是用于臨床前腫瘤學研究中的最有預測性和翻譯性的異種移植物。然而,由于它們的性質,PDX僅限于體內實驗,并且太昂貴,不適用于大量藥物篩選。中美冠科著眼于從PDX開發體外和離體試驗,以克服PDX臨床前研究的局限性并擴大PDX模型應用。

PDX來源的細胞系和體外預測研究

PDX模型主要用于體內藥效評估,是異種移植研究或小鼠臨床試驗中常用的經典模型。由于PDX相對于常規異種移植的更可靠的預測性,以及某些模型的獨特的患者相關遺傳學(例如突變,融合),因此PDX也可用于體外早期藥物開發分析。

目前已開發PDX來源的細胞系以提供用于再現人類疾病的臨床相關特征的原代細胞系。PDX來源的細胞系可以進行更有預測性的體外檢測,并可快速轉化為相關的異種移植以用于PK / PD研究,此外,親代PDX模型可以進行藥效研究。

親代PDX可以在一系列體外實驗中維持特征

從PDX模型中提取凋亡的腫瘤細胞培養,得到了PDX來源的細胞系。這些細胞適應在體外組織/培養環境中生長。來源于PDX的細胞系是早期傳代(<10),以避免疾病漂移并維持原始患者腫瘤/親代PDX模型的基本組織病理學特征和遺傳譜。維持的特征包括:

  • 突變狀態(如罕見的融合或疾病亞型)
  • 生物化學信號
  • 對腫瘤靶向治療的應答

親代PDX模型和下游細胞系之間的保真度已經通過模型特異性突變背景下體內PDX腫瘤生長抑制與靶向制劑的體外細胞系的相關性得到證實。

PDX來源的細胞系可以用作所有標準的體外腫瘤細胞系資源——用新的藥劑治療并以多種方式進行分析。腫瘤學和免疫腫瘤學研究的應用范圍很廣,為簡單的藥效評估、I / O的聯合協同效應和腫瘤細胞/免疫細胞相互作用提供了數據。

離體PDX可以進行大量藥物測試

體外和離體通常會引起混淆。體外培養通常指在體外培養中的生物,例如在組織培養中生長的腫瘤細胞系。離體是指曾經存活于體內的物質,例如:在體內生長并轉移到短期培養物中進行測試的細胞。

PDX離體模型對研究十分有效,如高通量分析,可以同時保持PDX的可預測性。這些離體模型通常用于評估腫瘤細胞的細胞毒性或增殖。在過去的實驗中,這種方法使用簡單的克隆形成,但現在正在向更高通量的3D篩選方向發展,以及更復雜的實驗以更精密地模擬人類環境,如3D腫瘤生長實驗(TGA)。

保留PDX的優勢進行化合物篩選

PDX體外3D實驗可以將快速測試和篩選化合物與PDX基因組分析相結合,從而提供基因突變信息以更好地解釋篩選結果。

可以用新鮮分離的早期傳代PDX腫瘤組織解離的冷凍離體腫瘤細胞進行篩選。使用冷凍細胞有助于避免滯后時間。

這些模型保留了PDX異質性和患者保真度等優勢,快速評估大量化合物,同時保留了人類的基質成分(在PDX模型中可能丟失),成本更低,并且實驗時間更快。通過與匹配的體內數據進行比較,驗證了PDX模型特征和響應的守恒性,從而驗證了該篩選平臺的可靠性。

人源化和3D腫瘤生長實驗(TGA)更好地代表了人類狀態

另一個新的體外篩選平臺是3D TGA。3D測定是人源化和TME以研究影響藥物反應的因素。 通過添加hMSC和腫瘤相關的成纖維細胞來進行實驗,成纖維細胞提供實體腫瘤微環境中的旁分泌信號。 此外,激素、葡萄糖和pH值也受到控制。

與上述離體篩選類似,3D TGA實驗結果與親代PDX體內應答相關。進行標準治療或靶向藥物治療的特定模型之間的相應的TGI與離體對應的效力一致。重要的是,在3D TGA中添加腫瘤相關成纖維細胞已顯示抑制離體應答(特別是對于肺癌模型中的Erlotinib),這說明了成纖維細胞(或其分泌因子)與腫瘤細胞應答之間的潛在相互作用。這突出了在離體測定中重述人體狀況的重要性。

體外/離體實驗擴大了PDX在臨床研究中的應用

體外和離體測定平臺因為PDX的移植特征,克服了體內PDX腫瘤模型固有的局限性,開發了早期藥物研發的新平臺。

Topics: Oncology

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