利用中美冠科數據庫,快速查找所需模型
OncoExpress|HuBase|XenoBase|MuBase

博客

用人源化PDX預測性免疫腫瘤學研究

2018-05-31

  •  
  •  
  •  

患者來源的異種移植(PDX)模型通常是免疫缺陷的,并且不適用于大多數免疫腫瘤(I / O)藥物研發。但是,人源化PDX模型具有人免疫系統,可用于免疫治療研究。高度預測的人源化模型在免疫腫瘤研究領域開辟了新的應用。

用PDX腫瘤模型評估免疫治療

免疫腫瘤療法不直接攻擊腫瘤細胞,而是通過刺激免疫系統對抗腫瘤。這意味著I / O藥劑的研究和評估需要在免疫完全系統中進行。

通過對人類疾病的密切概括以及提供高度預測性數據,PDX模型是臨床前腫瘤研究的關鍵工具。通過CD34 + HSC將這些模型人源化,用于小鼠中長期重建,PDX可以應用于免疫腫瘤學研究。

人源化PDX模型的優勢

人源化PDX在免疫治療藥物研發中的四大優勢

  • 人體特異性抗體:在沒有小鼠替代,或者不存在交叉反應的情況下,這是非常重要的。
  • 已知的新型免疫腫瘤靶點:與藥物靶向人源化模型(例如小鼠免疫系統表達人PD-1)相比,使用人源化PDX可以評估多個I / O靶標,同時更準確地模擬人淋巴細胞靶點的多樣性。
  • 通過更好地捕捉人類免疫系統和腫瘤的多樣性,進行人源化小鼠臨床實驗(MCT)。
  • 能夠支持聯合治療方案,如I / O +靶向藥物(從PDX集合中獲得多種腫瘤遺傳學,例如PD-1 / EGFR,CTLA-4 / BRAF)或用于雙重免疫治療。

PDX人源化小鼠臨床實驗(MCT)

免疫療法的反應取決于宿主免疫系統的免疫狀態和腫瘤的遺傳/表型特征。臨床前免疫腫瘤學研究需模仿這種變化來提供預測性數據,進而發現生物標志物。

在小鼠臨床試驗(MCT)中使用人源化PDX模型來重現和克服這種可變性。 n = 1設計能夠測試多個干細胞供體的多個PDX模型,以說明供體之間的差異。這是針對人類患者的臨床試驗,因為每個模型/供體都是獨特的組合。

實驗顯示,人源化MCT和臨床實驗之間有相關性,因此人源化PDX是關鍵的臨床前I/O研究平臺。

可以根據遺傳數據來選擇模型,如針對抗PD-1評估的PD-L1表達。選定后,1組模型排列在1組免疫供體上。例如,7個PDX與5個免疫供體結合形成35個不同的獨立的“患者替代”進行分析。

模擬患者的反應

腫瘤生長抑制、腫瘤浸潤淋巴細胞分析和組織學可以顯示響應和非響應,通常在所有供體或免疫系統中沒有一致的PDX響應。因此,人們開始了解哪些患者和腫瘤特征可以調控這種反應。

下游免疫表型分析可以通過比較應答和無應答的特征。這些分析可以覆蓋一般腫瘤浸潤免疫細胞群,以及更具體的標記評估以推斷哪種細胞類型可以促進或抑制反應。

人源化傳統PDX研究記憶反應

研究者需要人源化來觀察某些免疫腫瘤藥物如PD-1的體內藥效。

隨著細胞生長速度加快,人源化的常規細胞系來源的異種移植證明該研究是理想的選擇。例如,在觀察抗PD-1效應對三重陰性乳腺癌常規異種移植影響的實驗中,只能在人源化模型中觀察到腫瘤生長抑制。

這些人源化異種移植模型可以用相同的方式重新接種。如果再次接種后都沒有腫瘤生長,則展示了免疫反應的記憶特征。

人源化PDX擴展了免疫腫瘤學的研究能力

人源化PDX模型是免疫腫瘤藥物開發的重要平臺,該類模型能夠使研究人員在真實的臨床環境異質性下模擬藥物、癌癥和免疫系統之間的相互作用。

Topics: Oncology

關注微信公眾號

尤尼克斯羽毛球