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2018年AACR——使用人源化小鼠模型解決免疫腫瘤問題

2018-05-03

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CrownBio在2018年AACR展會上發布了13張海報,展示了我們的腫瘤學和免疫腫瘤學平臺。 這篇文章將回顧其中兩個使用人源化小鼠模型來解決免疫腫瘤問題的海報,一個是用于雙特異性抗體測試的CD3E轉基因小鼠模型,另一個是用于評估靶向癌癥免疫療法的PBMC人源化模型。

建立一個人源CD3E轉基因小鼠模型來評估人T細胞雙特異性抗體的抗腫瘤功效

建立一個人源CD3E轉基因小鼠模型來評估人T細胞雙特異性抗體的抗腫瘤功效

該研究與南京生物醫學研究所、Genmab合作

T細胞重定向療法是免疫腫瘤學的研究熱點。近年來,集中于T細胞重定向雙特異性抗體,該抗體會結合腫瘤細胞上的特定抗原(TAA)以及T細胞上的CD3(通常是ε鏈,CD3ε)。將腫瘤細胞與T細胞連接起來,使MHC能夠非依賴性識別并殺死攜帶TAA的細胞。

然而,由于缺乏適當的體內模型,CD3雙特異性抗體的評估受到阻礙。由于人和小鼠CD3ε之間缺乏交叉反應性,小鼠模型不適用于這些應用。為了克服這一點,研發了靶向人源化模型,即插入人CD3ε基因,但是這些模型阻止了早期T淋巴細胞和自然殺傷細胞的發育,因此不能用于評估免疫療法。

新的人CD3ε雙特異性抗體基因小鼠模型評估

該海報詳細講述了人CD3εBAC基因在BALB / c小鼠中的發展和特征。該模型表型正常,與野生型BALB / c小鼠相比具有相似水平的T,B和NK細胞,為人CD3 T細胞重定向治療的臨床前體內藥效實驗提供了理想的模型。

海報展示了T細胞,B細胞和NK細胞的FACS驗證數據,FACS分析顯示,模型中有人和小鼠CD3ε的表達。體外T細胞刺激測試的數據表明,轉基因小鼠的T細胞可以被人和小鼠抗CD3ε抗體激活。

CD3雙特異性抗體的體內藥效實驗

藥效數據表明CD20xCD3雙特異性抗體在植入A20 B細胞淋巴瘤小鼠中表現出強大的藥效,并且與野生型BALB/ c相比,其他T細胞介導的腫瘤殺傷(例如PD-L1)不受影響。

這張海報表明,新的轉基因小鼠為評估人CD3T細胞重定向治療的臨床前體內藥效提供了新的模型。

建立并應用PBMC人源化小鼠腫瘤模型進行免疫腫瘤學和靶向腫瘤免疫治療

雙特異性抗體測試也在海報5677中進行了展示,該測試觀察了外周血單核細胞(PBMC)人源化腫瘤模型。該模型為靶向免疫療法評估提供了一個快速,可靠且經濟高效的平臺,包括雙特異性T細胞的研究。

PBMC人源化模型通過將人PBMC與傳統的細胞系來源的異種移植混合而形成。所得到的PBMC人源化小鼠經充分驗證,證明了部分造血的重建,并且(對于特定模型)人類T細胞群體的顯著增加與免疫治療的效果相一致。

通過基因表達選擇細胞系以開發模型

為了選擇用于該平臺的異種移植模型,可以進行基因表達分析。海報詳細介紹了CrownBio一系列細胞系、異種移植物中EGFR,CD47和CD274(PD-L1)的表達水平。 這三種基因都對雙特異性抗體靶向的蛋白質進行編碼。通過選擇具有高表達水平的異種移植,研發與治療性抗體的體內測試高度相關的PBMC人源化模型。

海報還詳細介紹了一系列可用的PBMC人源化模型,如Jeko-1,Karpas299,SCC-4和HCC827,以及它們對標準免疫療法如PD-1和PD-L1抑制劑的反應。Jeko-1模型對這些藥物的反應顯示為供體依賴。這個平臺驗證的所有模型,為體內免疫療法和雙特異性抗體評估提供了廣泛的選擇。

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Topics: Oncology

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