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基因工程或同基因鼠標模型?

2018-05-17

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小鼠模型是臨床前腫瘤研究的重要基礎,隨著對免疫腫瘤學的持續關注,免疫完全模型的應用也在不斷增加。兩種最廣泛使用的免疫療法研究模型是同源小鼠模型和基因工程小鼠模型(GEMM),哪一個更利于您的研究?

同源小鼠模型

廣泛應用于免疫治療藥效研究的模型

迄今為止,臨床前免疫腫瘤藥理學研究最常用的是同源小鼠模型。這些模型是小鼠腫瘤細胞系的同種異體移植模型,由年老的小鼠自發產生的腫瘤或致癌物誘導產生,植入免疫完全小鼠中。由于相同的宿主細胞系和細胞系株,不會發生腫瘤排斥,從而為評估免疫療法創建了免疫完全模型。

同源小鼠模型的主要特征是免疫完全,該模型具有完整的小鼠免疫力和綜合基質。與其他免疫功能模型相比,它們的使用不斷增加的另一個關鍵因素是其相對簡單;同系物具有100%的外顯率,并且可以仔細計時皮下注射以同步腫瘤發展和模擬異種移植研究設計。

此外,有大量發表的文獻使用這些模型進行免疫療法測試。這可以用作與新型藥物數據進行比較的一個點,有效地使其成為“行業標準”。

同源和聯合免疫治療研究

同源模型在免疫治療評估中具有重要作用,例如聯合研究,特別是使用檢查點抑制劑。同源模型組可以被廣泛地表征(例如細胞系和腫瘤RNA測序、免疫分型、生物標志物鑒定),并且該數據與來自常見檢查點抑制劑(抗PD-1,PD-L1,CTLA-4)的體內藥效基準分析結果相結合。

通過大規模篩選,同源模型組也可以用于快速評估免疫療法和聯合治療方案。

同源小鼠模型的缺陷

與所有模型系統一樣,同源模型也有其缺點。由于它們的非同義突變,同系模型通常具有比大多數人類腫瘤顯著更高的新抗原負荷。

此外,有限的細胞系意味著某些類型的腫瘤代表性不足,如肺癌。并非所有模型類型或子類型都可用。

基因工程小鼠模型

研究腫瘤進展和藥效機制的理想模型

基因工程小鼠模型(GEMM)展示了特定基因在腫瘤發展中的作用。與腫瘤進展和發展密切相關的某些基因被敲除、過表達或突變,能夠形成自發性腫瘤。

與同源模型一樣,GEMM的關鍵特征是小鼠免疫完全和全面的小鼠基質。因此這些模型可用于免疫療法評估。

此外,GEMM還能用于研究腫瘤發展機制,因為腫瘤組織不是移植而是自發產生的。這意味著該模型的腫瘤生長模擬了原發性人類腫瘤的生長,同時伴有嚴重的免疫抑制和逃避免疫監視等特征。因此,GEMM可用于研究腫瘤進展的過程并評估最利于刺激免疫系統的靶點。

Crownbio收集了大量GEMM,涵蓋許多常見的腫瘤,例如肺癌、前列腺癌、乳腺癌、結腸癌和胰腺癌,與同源模型相比,細胞系數目有限。

基因工程小鼠模型的缺陷

由于GEMM具有多種多樣的特征,在具有免疫功能的環境中具有明確的腫瘤疾病分子發病機理,所以GEM模型具有許多優點。

然而,在潛伏期較長的情況下,小鼠將在不同階段發展成疾病,并且無法達到100%的外顯率。因此,GEMM導致體內藥理實驗非常長,并且在沒有滾動招募方法的情況下具有挑戰性。這導致了復雜且昂貴的長期研究。

將GEMM來源的同種移植腫瘤作為藥理學研究平臺

為了克服這個問題,使用GEMM自發性腫瘤的同種移植片段植入免疫完全的同源小鼠中,可以將GEMM的優點與改進方法(操作簡單、一致性、穩健生長)相結合。

此外,由于使用強致癌劑且敲除腫瘤抑制劑基因導致癌變,所以GEMM來源的同種移植模型顯示出比同源更低的突變負荷。

下一代GEMM

另一種克服GEMM限制的方法是研究下一代模型:

  • 這些模型將以細胞系/組織特異性方式誘導腫瘤發生和發展
  • 最新的技術進步(例如CRISPR / Cas 9基因編輯、RNAi、病毒傳遞)導致GEMM具有開啟和關閉基因的操作。這可以依次或同時破壞多個腫瘤基因或腫瘤抑制基因,從而真正模擬人類疾病發展。

總體而言,與傳統GEMM中的腫瘤發展相比,下一代模型縮短了時間。

仍然需要使用人源化模型測試人類特異性藥物

GEMM和同源模型的主要缺點是它們的生物學是小鼠,而不是人類。不能檢測人類特異性免疫治療藥物,除非有小鼠直系同源物,或者檢測藥物與小鼠靶點發生交叉反應。

小鼠生物學也與人類顯著不同,特別是在使用免疫療法時,因此使用該平臺時需要加以考慮。在測試人類特異性藥物時,需要使用人源化或藥物靶點的人源化模型。

盡管如此,同源模型和GEMM模型仍然是免疫治療研究的有用模型。這篇文章展示了如何克服它們的局限性,并開發改進模型以促進免疫療法評估。

閱覽更多:

Li et al. Experimental animal modeling for immuno-oncology. Pharmacol Ther. 2017;173:34-46.

Topics: Oncology

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