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使用黑色素瘤研究癌癥進展

2018-04-27

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“癌癥進展”是腫瘤不斷惡化的過程。 在分子學上,癌癥進展由基因突變的積累引起,導致致癌基因和抑制基因的激活和失活。 在細胞和組織水平上,晚期癌癥會逃逸于免疫系統,刺激血液供應,侵入周圍組織并轉移。

還有一個特征是癌細胞在全身擴散,是造成死亡的原因。 然而,大多數演講表明,對癌癥進展的深入研究是困難的。

癌癥的進展很難研究

這是為什么呢? 因為大多數癌癥發生在不容易觀察或監測的組織中。 當我們注意到癌癥癥狀時,這已經是晚期疾病的典型特征。早期無癥狀的病灶是難以捉摸的,因此人類對導致癌癥進展的分子和細胞的認識不太清楚。但有一個例外——黑色素瘤。

使用黑色素瘤研究癌癥進展

隨著黑色素瘤病變發展到皮膚表面,它們很容易被發現并被移除。 經過充分的篩查,黑色素瘤很容易從我們的醫學教科書轉移到醫學史中。目前,黑色素瘤的皮膚表現能夠進行對早期和晚期病變的對比研究,使我們對癌癥進展有一個淺顯的認識。

組織顯微解剖學

為了提供研究背景,需重新審查組織顯微解剖。通常,組織分為兩個主要部分:

  • 薄壁組織是所有組織發揮功能的部分
  • 間質細胞和基質細胞是支持薄壁組織的部分

在上皮細胞中,像皮膚一樣,薄壁組織和間質細胞被基膜分離,這是一種薄的IV型膠原層,就像蛋糕層之間的糖霜一樣。黑色素瘤的前體細胞黑素細胞位于表皮,即皮膚的薄壁層。皮膚的真皮層有基質細胞。

了解為什么黑色素瘤轉移

在黑色素瘤的組織病理學分類中,病變的厚度是預測患者結果的關鍵特征。雖然病變厚度的預測通常是正確的,但也有一些不危及生命的嚴重病變。 更重要的是,出現了致命的(即轉移性)病灶。

麻省總醫院的病理學家Wallace Clark Jr.提出了一個薄的轉移性黑色素瘤的假說,該假說被人們所接受。這些薄的轉移性黑色素瘤的共同特征是它們存在于皮膚真皮中,穿過基底膜侵入真皮層。

由于局部癌癥侵襲是轉移最具預測性的特征,Clark認為這些黑色素瘤可能是轉移性的。當時,入侵過程被認為是轉移細胞的關鍵特征。這應該是顯而易見的。 但Clark博士有另一種想法。

間充質細胞中腫瘤細胞增殖

Clark研究了黑色素瘤的生長特性、早期非侵入性病變(RGP)和晚期侵入性病變(VGP)的基本區別。在體外,這些細胞類型幾乎沒有差異; 在體內,只有來源于VGP病變的細胞可以在小鼠中形成腫瘤。

通過觀察結果,他認為,癌細胞不一定能達到在皮膚間質細胞間隙增殖的能力,可能是轉移細胞的關鍵特征。

事實上,當癌細胞發生轉移時,它們會進入次級器官的間質。對于黑色素瘤,能夠在真皮中增殖是轉移的需求,因為在繼發性轉移部位,細胞有非常相似的環境。

侵襲性癌癥類似于尚未轉移的轉移

Clark博士在1991年8月Gorden癌癥研究會議上發表的演講中,我意識到這是一個“燈泡”時刻。我認識到侵襲性癌癥類似于尚未轉移的轉移。因此,在真皮的外部組織間隔即皮膚的間充質中完全能夠增殖的黑色素瘤能夠在身體其他地方的組織的間充質中增殖。

基于這一認識,可以得出以下結論:

  • 這一認識支持了臨床觀察,即局部侵襲性癌癥通常總是預后不良,但不是由于入侵。細胞到達轉移部位時必須增殖。(當移植到小鼠的皮下時,RGP黑色素瘤細胞不能形成腫瘤,而VGP可以)。
  • 這也意味著原發部位的許多細胞可能比先前更有能力轉移。但為什么轉移率如此低下? 參考以前關于單細胞分析的討論可以知道,轉移是克隆增生,因此必須來自克隆細胞。
  • 最后,這個概念重新確定了細胞侵襲、運動和蛋白水解酶在轉移過程中的作用。無限制的細胞生長仍然是癌癥背后的主導,并且仍然是其致命弱點。

對我來說,這些“燈泡”時刻是奇異的事件。就像燈泡一樣,瞬間照亮了在黑暗中幾秒前的一些理解。一瞬間,創造了新的聯系,得出了新的結論。

參考文獻:

Herlyn et al. Biology of tumor progression in human melanocytes. Lab Invest 1987;56(5):461-74.

Herlyn et al. Human cutaneous nevi transplanted onto nude mice: a model for the study of the lesional steps in tumor progression. Cancer Res 1986;46(3):1339-43.

Clark WH Jr et al. A study of tumor progression: the precursor lesions of superficial spreading and nodular melanoma. Hum Pathol 1984;15(12):1147-65.

Topics: Oncology

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