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題目:靶向骨髓來源的抑制細胞(MDSCs)在免疫腫瘤學上的應用

2018-03-19

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隨著抗CTLA-4,PD-1和PD-L1抗體在多種腫瘤類型的部分患者中表現出較為持久的效應,免疫檢查點抑制劑(ICIs)已經顯著改變了癌癥的治療方法。

然而,這些抗體并不是普遍有效的,一些患者對ICIs治療沒有應答,這表明它們可能無法有效刺激抗腫瘤免疫系統。是什么阻止了它們呢?

答案可能源于骨髓來源的抑制細胞(MDSCs)。

免疫腫瘤學中的MDSCs

MDSCs有多種類型,主要分為兩大類,雖然區分這兩個類別具有一定的難度。

單核細胞 m-MDSC

m-MDSCs在表型和形態上與單核細胞類似。在小鼠同源乳腺癌模型中,m-MDSCs通過誘導上皮間質轉化(EMT)和產生癌癥干細胞(CSC)的表型促進腫瘤細胞從原發部位擴散。

臨床上,與無應答者相比,對抗CTLA-4療法應答的患者具有更少的循環m-MDSCs。而對于抗CTLA-4療法失敗的患者,治療前較高水平的外周血MDSCs指標也可以成功預測其隨后對抗PD-1療法較低的反應率。

具有更多m-MDSCs的患者在黑色素瘤和非小細胞肺癌(NSCLC)病程中也具有更快的疾病進展和總體更短的存活時間。

粒細胞g-MDSC

MDSC的另一亞型是粒細胞-MDSCs。這些細胞在表型和形態上與中性粒細胞更為相似。在臨床前小鼠同源乳腺癌模型中,肺g-MDSCs表現出抑制EMT/CSC表型并促進細胞增殖的現象。

對于人類而言,g-MDSCs在母胎免疫耐受過程中起一定的作用。與未懷孕的對照組相比,孕婦的臍帶和外周血中含有更高水平的g-MDSCs,并且這些g-MDSCs可以防止胎兒發生免疫排斥反應,而相同分析中的m-MDSCs數量則保持不變。

進而我們可以很興奮的推測它們可能在癌癥中發揮類似的作用;循環和腫瘤g-MDSCs在不同的腫瘤類型(如結直腸癌)中呈現升高狀態。

MDSCs的免疫抑制作用

MDSC常見于包括腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)在內的不同細胞類型中。結直腸癌、黑色素瘤和其他癌癥患者通常表現出MDSC水平升高,而它們的數量在健康人群中微乎其微甚至不存在。

MDSCs可以對多種免疫細胞(包括T細胞和NK細胞)發揮抑制作用。在功能上MDSCs與中性粒細胞和單核細胞存在一定區別,它通過多種通路抑制免疫細胞的活性,包括促使精氨酸酶-1(Arg1)的上調,這進而導致精氨酸饑餓和活性氧簇(ROS)如誘導型一氧化氮合成酶(iNOS)上調。

癌癥患者外周血中的MDSCs

有趣的是,有報道指出外周血MDSCs的數量也與接受抗CTLA-4治療的黑素瘤患者的臨床結果相關。

一項回顧性研究表明,盡管與抗CTLA-4的反應相關,MDSC的數量不受手術切除或抗CTLA-4治療的影響。綜合起來,這些數據可能表明MDSCs在免疫抑制中有一定的潛在作用。

靶向MDSC的免疫腫瘤治療

目前有幾種靶向MDSCs的治療策略。

MDSC增殖和遷移

一種方法是針對MDSC增殖和遷移以減少MDSC數量并防止它們存在于腫瘤微環境中。

靶向集落刺激因子-1(CSF-1)/ CSF-1受體,干細胞因子(SCF)/ c-Kit受體或白介素-6 / 白介素-6受體(IL-6/IL-6R)的大小分子治療藥物是治療性干預的潛在目標。所有的這些信號通路在正常髓系細胞的發育過程中發揮重要作用,對這些信號通路的抑制對控制臨床前模型中的MDSC數量具有顯著的作用。

控制MDSC數量

其他方法則是利用治療藥物的廣譜效應影響MDSC的數量。這些分子包括全反式維甲酸(ATRA)或維生素D3,它們可以將MDSCs分化為例如樹突狀細胞(DC)和刺激性單核細胞等更成熟的細胞。

一些細胞毒性藥物如舒尼替尼、吉西他濱和多西他賽等也可以減少MDSCs的數量,并且對比靶向腫瘤細胞毒性的藥物它們可能在更低的劑量下依然有效。

抑制MDSC的功能

最后,科學家正在嘗試研究抑制MDSC功能的方法。這些藥物包括可減少精氨酸酶或活性氧簇釋放以預防MDSCs免疫抑制作用的磷酸二酯酶5(PDE-5)抑制劑或環氧合酶(COX-2)抑制劑。

雖然我們上述提到的很多方法已經處于臨床研究中,但是只有時間才能證明哪一種對于提高免疫檢查點抑制劑療法的療效具有最大的臨床學意義。

更多閱讀資料

Kumar et al. The Nature of Myeloid-Derived Suppressor Cells in the Tumor Microenvironment. Trends Immunol 2016; 37(3): 208-220.

Youn and Gabrilovich. The biology of myeloid-derived suppressor cells: The blessing and the curse of morphological and functional heterogeneity. Eur J Immunol 2010; 40(11): 2969-75.

Veirman et al. Myeloid-derived suppressor cells as therapeutic target in hematological malignancies. Front Oncol 2014; 4:439.

Topics: Oncology

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