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可誘導T細胞共刺激分子:免疫刺激或免疫抑制的目標?

2018-03-13

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免疫療法的興起為腫瘤藥物開發的前沿領域帶來了許多新靶點。其中一個比較有前景的新研究方向是ICOS,一種在激活的T細胞上表達的免疫檢查點,其在維持T細胞活化和Treg抑制活性方面具有相反的生理學功能。

這篇綜述主要探討了ICOS的雙重作用以及如何通過不同的免疫治療方法來靶向它們。

ICOS:CD28/CTLA-4家族成員,在活化T細胞上表達

T細胞特異性細胞表面受體CD28和CTLA-4是重要的免疫系統調節劑:

  • CD28有效的增強T細胞的功能,這些功能對于形成有效的抗原特異性的免疫反應而言是必不可少的。
  • 同源CTLA-4抵消CD28介導的共刺激信號并阻礙T細胞活化,由此阻止淋巴系統帶來的額外的致命性過度刺激。

CD28/CTLA-4家族的第三個成員是可誘導共刺激分子(ICOS)。ICOS是一種表達在活化T細胞上的同型二聚體蛋白,而在休眠的初始T細胞上僅以低水平表達。ICOS與其配體(ICOS-L),也稱為B7相關蛋白-1(B7RP-1)特異性結合,該配體在B細胞上組成性表達。

ICOS信號傳導,T細胞激活和效應因子功能

在免疫反應過程中,T細胞以最佳狀態被激活并從次級淋巴組織中適當地遷移到炎癥組織中去。經由T細胞受體(TCR)/ CD3抗原復合物進行抗原識別時,抗原提呈細胞(Antigen Presenting Cell, APC)額外的共刺激信號對于初始T細胞的激活是必需的。

T細胞活化誘導共刺激分子,包括ICOS/活化誘導淋巴細胞免疫調節分子(AILIM)。 ICOS介導的信號傳導主要調節T細胞的活化和效應T細胞的功能,ICOS的效力在與ICOS-L結合后增強。

ICOS和Treg穩態

ICOS在扁桃體T細胞上高度表達,與終端B細胞成熟所在的生發中心頂端光區中的B細胞密切相關。在沒有ICOS的情況下,生發中心形成受損,免疫球蛋白類別轉換存在缺陷(1,2)。

除了對B細胞提供幫助,并且作為T細胞增殖和存活的關鍵共刺激信號之外,ICOS還調節濾泡輔助性T細胞(Tfh)、Th1、Th2和Th17細胞的發育和響應,同時在維持效應T細胞和調節T細胞(Treg)穩態中發揮作用。

ICOS的雙重角色提供了多種增強抗腫瘤免疫力的機會

由于在維持T細胞活化和效應因子功能以及其與Treg抑制關系中的雙重作用,靶向ICOS/ICOS-L代表了增強抗腫瘤免疫性的有效方法。

在臨床中,結腸癌患者表現出ICOS的下降,而腫瘤中ICOS的表達與黑素瘤患者更高的存活率相關。

相反,已經證明ICOS在“超活化”Treg腫瘤內群體中選擇性表達強烈地抑制了通過IL-10介導的抗原提呈細胞(APC)抑制的T細胞應答

<p此外已證明icos-l在來自iv期黑色素瘤患者的培養和新鮮分離的黑素瘤細胞中表達,并且可以通過icos為腫瘤微環境中的treg的激活和擴增提供共刺激。這為解釋如何逃避免疫監視提供了另一種機制。< p=””>

正在研發的ICOS促進劑和拮抗劑抗體

用于癌癥治療靶向ICOS/ICOS-L通路的拮抗劑和促進劑抗體的研究都意義非凡。

目前,兩種促進劑和一種拮抗劑單克隆抗體正在進行I/II期臨床試驗評估。目前抗-ICOS促進劑或拮抗劑的藥效、安全性和組合策略尚未明確。

ICOS促進劑單克隆抗體:

  • GSK3359609(葛蘭素史克股份有限公司)正在進行I期臨床開放標簽研究評估,單獨使用和與pembrolizumab(治療癌癥新藥,又稱Keytruda)聯合應用于選擇性晚期實體瘤的患者(INDUCE-1,NCT02723955)。
  • JTX-2011(免疫療法公司)正在進行I/II期臨床開放標簽研究評估,單獨使用或與nivolumab聯合應用于晚期實體瘤患者(ICONIC,NCT02904226

ICOS拮抗劑單克隆抗體:

  • MEDI-570(醫學免疫公司,NCT02520791)正在I期臨床試驗中評估復發/難治性外周T細胞淋巴瘤(PTCL)濾泡性變異和血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤(AITL)患者。MEDI-570是針對ICOS配體結合結構域的人IgG1κ單克隆抗體,可以促進抗ICOS+ T細胞的抗體依賴性細胞毒作用(ADCC)活性。

與所有新的免疫腫瘤靶點一樣,對ICOS信號傳導及其多種T細胞功能的深入了解將有助于確定哪些治療途徑和選擇可能為患者帶來最大的益處。

參考材料和更多閱讀材料

  1. Breitfeld et al. Follicular B helper T cells express CXC chemokine receptor 5, localize to B cell follicles, and support immunoglobulin production. J Exp Med 2000; 192(11):1545-52.
  2. Schaerli et al. CXC chemokine receptor 5 expression defines follicular homing T cells with B cell helper function. J Exp Med 2000;192(11):1553-62.

Topics: Oncology

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