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博客

前列腺癌人源腫瘤異種移植(PDX)模型與腫瘤分析研究:ENA 2018

2018-11-15

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本周在ENA 2018大會上,我們向與會者展示了人源腫瘤異種移植(PDX)模型相關的最新研究成果,包括我們新近構建的前列腺癌人源腫瘤異種移植(PDX)模型。另外我們展示了腫瘤模型及腎癌患者的系統生物學分析結果。

前列腺癌人源腫瘤異種移植(PDX)模型在臨床前藥物研發中的應用

ENA海報327:在一組前列腺癌人源腫瘤異種移植(PDX)模型中評估抗雄激素治療的療效

Evaluating anti-androgen therapy with prostate cancer PDX models在今年的ENA大會上,我們很高興能為與會者展示我們在新建的前列腺癌人源腫瘤異種移植(PDX)模型中獲得的最新治療數據。由于生長、傳代及成瘤率低等問題,構建前列腺癌人源腫瘤異種移植(PDX) 有一定困難,所以這些模型對我們的人源腫瘤異種移植(PDX)模型平臺是一個很好的補充。

海報詳細列舉了我們前四個模型的患者信息及原發前列腺癌組織的相關信息,以及人源腫瘤異種移植(PDX)模型的構建方法。然后,我們重點關注其中兩個特點鮮明的去勢抗性前列腺癌(CRPC)模型,觀察其對標準化治療藥物多西他賽,以及新型激素靶向制劑阿比特龍和恩扎魯胺的反應。

前列腺癌人源腫瘤異種移植(PDX)模型表征

在藥效試驗之前,對前列腺癌人源腫瘤異種移植(PDX)模型加以表征。H&E染色顯示,我們的CRPC模型仍保留原始患者組織的結構。然后,通過核糖核酸(RNA)測序和免疫組織化學(IHC)染色觀察前列腺癌的各相關標志。這兩個模型均顯示KLK3(RNAseq PSA表達)及雄激素受體高表達,免疫組織化學(IHC)顯示了其它分子差異。總之,這些數據說明我們的模型具有臨床相關性,與臨床疾病具有相似的特征。

前列腺癌人源腫瘤異種移植(PDX)模型治療數據

我們繼續研究模型對治療的反應。我們發現模型對多西他賽的反應各不相同(敏感、耐藥均有發生),而對阿比特龍和恩扎魯胺均無反應。模型間分子表征的差異可能是導致其對標準化藥物治療反應不同的原因。

對于靶向制劑的耐藥性,我們正在進行前列腺特異抗原(PSA)和激素水平研究以探討其耐藥機制。

總之,這些新的前列腺癌人源腫瘤異種移植(PDX)模型,為臨床前藥物研發提供了獨有的臨床相關資源。

利用移植腫瘤模型預測藥物反應

ENA海報305:通過移植腫瘤模型預測藥物反應,評估分類反應方法

Predicting drug response in transplanted tumor models在臨床前腫瘤研究中,包括人源腫瘤異種移植(PDX)在內的腫瘤模型是評估藥物療效的常用方法。為分析腫瘤學研究數據,開發了多種分析方法來分類藥效反應。然而,不同的分析方法無法始終得到一致的分析結果,得到的藥物效果的客觀緩解率不同。

我們決定對利用人源腫瘤異種移植(PDX)模型、細胞系異種移植模型同種移植模型進行藥效預測的四種方法進行分析。我們主要是為了開發最佳的分析方法,同時我們也觀察了各模型的小鼠數量及其對準確性的影響,從而為小鼠實驗設計提供指導。

這四種方法是:

  • mRECIST標準,包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD)
  • RECIST標準,包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD)
  • 3級分類的方法,包括客觀緩解率 (OR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD)
  • 5級分類的方法,包括持續完全緩解(MCR)、完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD)

上述四種方法均以相對瘤體積為基礎,但把反應各歸其類的方法略有不同之處。

不同反應類別的測量準確性

重要結果之一是不同反應類別的測量準確性。對于我們試驗過的各種方法,不同反應類別測量準確性不同。例如,疾病進展(PD)的準確性一直是最高的,部分緩解(PR)和疾病穩定(SD)的準確性通常較低。

小鼠數量與測量療效的定量關系

對于上述四種方法,我們在小鼠數量與測量療效之間都建立了定量關系。對于所有研究過的腫瘤模型,測量準確度隨著所用小鼠數量的增加而提高。有趣的是,要達到與人源腫瘤異種移植(PDX)模型和細胞系異種移植模型相當的療效測量,同種移植模型每個模型需要更多的動物。

展望未來,這些數據有望更好地用于指導小鼠腫瘤模型研究的設計,使不同研究類型之間的結果更易于比較、分析。

腎細胞癌患者群體的基因組表征

ENA海報312:中國透明細胞腎細胞癌基因組表征顯示了群體間新的預后差異

Genomic characterization of renal cell carcinoma patient populations最后一張海報主要關注于腎癌患者樣本的生物學分析。在美國的男性和女性中,腎癌是十大最常見癌癥之一。現有大規模的腎癌患者生物組學數據,但這些數據主要來自白種人。由于腎癌在中國也是個大問題,我們也研究了中國群體的基因組學,特別是透明細胞腎細胞癌(ccRCC)患者。

中國ccRCC基因組分析

對55個腫瘤組織和11個正常組織進行全轉錄組測序之后,與TCGA白種人數據集比較,我們發現了一些有趣的結果。

首先,PBRM1(是ccRCC中經常發生的體細胞突變,一種關鍵驅動突變)在中國群體中發生突變的頻率要低很多。在研究的中國群體中,我們發現了31個基因融合事件(有5個多次出現),其中許多都與細胞凋亡、腫瘤抑制和轉移相關。

從數據來看,我們可以根據基因表達譜的不同將中國CCRCC患者分為三類:

  • 第1類:VEGF通路基因表達顯著升高;
  • 第2類:細胞外基質組織基因表達增加,與惡性腫瘤及患者最低生存率密切相關;
  • 第3類:VEGF通路基因表達明顯減少(TCGA群中少見的亞型)。

最后一個重大發現來自我們對中國ccRCC患者免疫微環境的分析。我們發現免疫活躍和耐受的腫瘤中,巨噬細胞明顯增多,CD4陽性T細胞減少。這說明部分患者可能會受益于免疫治療,這是推動ccRCC藥物研發的一個重要發現。

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Topics: Oncology

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