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小鼠腫瘤免疫模型:ENA 2018

2018-11-15

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2018年ENA大會上,向與會者展示了來自我們一系列的腫瘤免疫(I/O)平臺的最新數據。其中4張海報著重介紹了小鼠腫瘤免疫(I/O)模型。本文回顧了原位細胞系同種移植模型和原位前列腺腫瘤同種移植模型的海報,及兩種模型原位和皮下移植瘤的特征和TIL分析。

利用前列腺腫瘤同種移植模型評估免疫聯合療法

ENA海報250:為評估免疫聯合療法,建立小鼠前列腺腫瘤同種移植模型。

Establishing mouse prostate tumor homograft models for evaluating combinatory immunotherapies.許多ENA 2018海報中都有介紹我們的新型腫瘤同種移植平臺。腫瘤同種移植模型具有GEMM模型靶向性的優點,同時操作方便簡單,易于進行藥效學研究。

ENA海報250重點關注的是我們最新的前列腺腫瘤同種移植模型,可用于免疫療法和聯合療法的開發。

前列腺癌臨床前藥物研發

前列腺癌迫切需要新的治療方案,最有前景的是包括免疫療法(除了Sipuleucel-T外,其他均在這種癌癥中表現不佳)、化療和靶向制劑在內的聯合療法。

因此,需要有臨床前模型來測試這些聯合療法。這些模型需要有健全的免疫系統以滿足免疫治療藥物的開發,同時還需要有與人類疾病發生相關的基因突變及分子特征。

雖然基因改造的免疫健全前列腺腫瘤模型能夠很好的復制人類疾病的特征,但并不適合用于藥效學研究,因為其腫瘤會發生在不同的時間點。

復合突變小鼠的特征也很明顯,但繁殖成本很高。

前列腺腫瘤同種移植模型

我們的腫瘤同種移植模型是通過將特征明確的小鼠原發瘤皮下轉接至同種小鼠而構建的。我們在海報中詳述了這些前列腺癌模型,具有Pbsn-Cre;LSL-KrasG12D/+、Ptenflox/flox 或Pbsn-Cre、Ptenflox/flox的特征。這些模型具有健全的免疫系統,形態學上類似于中至低分化的人類疾病,易于操作,適合于藥效學研究。

海報描述了表征和突變負荷數據(與細胞系同種移植模型相比,腫瘤同種移植模型的突變負荷較低,更接近人類疾病的突變負荷),然后轉至用激素和靶向制劑、化療和免疫療法的藥效學研究。

這三個模型對藥物的反應和治療方法放在一起來討論。這些模型對激素治療一般都耐受,對mTOR抑制劑的反應更好。對常見免疫檢查點抑制劑(抗PD-1和CTLA-4)的反應較差,這說明聯合療法可能是前列腺癌免疫治療的未來方向。

綜上所述,腫瘤同種移植模型具有臨床相關特征和健全的免疫系統,為前列腺癌免疫治療藥物研發提供了一個全新平臺。

細胞系同種移植模型在免疫腫瘤(I/O)藥物研發中的應用

ENA海報241:利用小鼠細胞系同種移植模型進行腫瘤免疫(I/O)藥物研發:模型選擇及數據闡釋的廣泛應用和指導

Using syngeneic tumor models in immuno-oncology drug discovery.下一張海報重點關注細胞系同種移植模型。我們經常展示我們的MuScreen?,這是首個也是最成熟的可供免疫療法研發的體內同種移植模型篩選平臺。之前的海報已經介紹了藥效學實驗結果,這里我們重點關注細胞系同種移植模型的特征,以幫助設計研究方案和選擇模型。

細胞系同種移植模型特征

要想真正理解免疫調節與抗腫瘤表型之間的相互作用,需要知道細胞系同種移植模型的具體特征。這一特征需要能夠捕捉免疫檢查點藥物處理后荷瘤小鼠不同組織的免疫細胞的動態變化及免疫細胞浸潤情況。

為了表征MuScreen模型,我們用抗PD-1抗體對模型進行治療,然后評估抗腫瘤效果及血液、腫瘤和其他免疫器官中的免疫表型變化。我們2018年ENA海報中展示了選定腫瘤模型中基礎水平的免疫細胞亞群腫瘤浸潤及免疫分析的初步數據。

細胞系同種移植模型的免疫分析結果

我們全面的細胞系同種移植模型表征揭示了一些有趣的結果。多個方面都出現差異性,包擴每個模型基礎水平的免疫細胞浸潤,以及PD-1阻斷后個體小鼠的免疫表型變化。

每個細胞系同種移植模型的免疫細胞浸潤程度不同。根據腫瘤免疫(I/O)治療制劑的作用機制或目標免疫細胞,這些數據可用來指導研究人員選擇合適的模型。

在抗PD-1治療之后反應良好的模型,明顯有免疫調節變化趨勢。然而,在對治療反應較弱或對治療耐受的模型中,我們并未發現這一點。

總體來說,我們正在編制的特征數據,揭示了抗腫瘤反應相關免疫分析的動態變化。這些數據對選擇模型或選擇哪些藥物繼續后續聯合治療評估等戰略決策的制定有很大幫助。

用原位細胞系同種移植模型再現腫瘤微環境

ENA海報329:利用生物發光基因標記的細胞系構建同種移植模原位瘤模型,重現腫瘤免疫微環境,以評估免疫檢查點抑制劑的療效

Recapitulating the tumor microenvironment with orthotopic syngeneics.我們為使細胞系同種移植模型更適于藥物研發所做的另外一個努力是開發原位瘤模型。對免疫治療的反應很大程度上依賴于腫瘤微環境(TME),同種移植的原位瘤模型由于其特異的腫瘤移植位置而有更類似于病人的TME。原位瘤模型可以發生腫瘤轉移,更好的再現腫瘤微環境中的免疫和基質組分。總體來說,這可為免疫治療評估提供與臨床更具相關性的模型。

生物發光基因標記的細胞系同種移植模型

如這份海報中報道的,我們已經構建了生物發光的原位同種移植模型。這樣可對腫瘤負荷進行非侵入性縱向監測,對腫瘤擴散做出終極量化。

該海報重點關注Hepa 1-6-lux模型,詳細介紹了索拉非尼標準治療及抗PD-1抗體治療。索拉非尼治療可顯著降低與全身腫瘤相關的生物性發光,抗PD-1治療組也有降低趨勢。

轉移模型

生物性發光成像的另一個優勢是易于量化轉移灶。海報還介紹了4T1模型,該模型在乳腺脂肪墊原位轉接后可擴散至肺和骨。

綜上所述,使用原位同種移植模型可為免疫治療試驗提供與臨床更具相關性的TME,且便于建立自發性轉移和試驗性轉移模型。

在同種移植模型的原位腫瘤中免疫細胞浸潤模式不同

ENA海報313:與皮下腫瘤相比,同種移植模型(同基因)的原位腫瘤具有特異的免疫細胞浸潤模式

ENA Poster 313: Infiltrating immune cell patterns differ in orthotopic homograft tumor models.我們最后一張關于小鼠腫瘤免疫模型的海報仍重點關注原位同種移植模型,回顧了免疫分析和腫瘤同種移植。

如前所述,皮下模型通常用于臨床前腫瘤免疫(I/O)藥理學研究,但原位腫瘤維持較佳腫瘤微環境(包括腫瘤浸潤免疫細胞),同時更加貼近人類疾病。

這篇海報對原位及皮下移植的胰腺癌細胞系同種移植模型和腫瘤同種移植模型的免疫細胞浸潤(TILs)情況進行了比較。

原位腫瘤中獨特的腫瘤細胞浸潤模式

組織病理學和免疫組織化學(IHC)結果表明,原位和皮下移植的細胞系同種移植模型及腫瘤同種移植模型的TIL模式存在明顯差異。主要區別在于,與皮下移植瘤相比, TILs(如T細胞和巨噬細胞)明顯更易于浸潤至原位腫瘤內部。

有趣的是,對于皮下移植瘤,免疫檢查點抑制劑(如抗PD-1或抗CTLA-4)治療會導致從腫瘤邊緣向中心的TIL浸潤增加。

與小腫瘤相比,我們也能發現無論原位還是皮下移植,在大腫瘤中TILs會更少。

總體來說,不同的腫瘤生物學和藥理學可能與原位移植瘤模型特異的TIL模式相關,這一點在免疫治療評估研究中應予以考慮。

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Topics: Oncology

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