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為什么PDX需要轉移性乳腺癌研究

2018-10-09

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盡管臨床前研究從未間斷,但是轉移性乳腺癌目前依然難以治愈。為轉移性乳腺癌創造新療法,需要臨床前乳腺癌模型,才能完美再現乳腺癌的重要臨床特征。

患者源性異種移植(PDX)能提供傳統異種移植所沒有的自發轉移性模型。

轉移性乳腺癌

盡管近年來對乳腺癌研究和新療法取得了一定的進展,但到目前為止,轉移性乳腺癌就像一只攔路虎擋在研究人員面前,依然難以治愈。

在乳腺癌方面,原發性腫瘤不再是重點,因為一般通過外科手術即可切除。然而,多達30%的患者最終會引發轉移性疾病,形式常為遠端復發,有時是在原始診斷和原發性腫瘤切除多年之后才出現。

與其它癌癥不同,乳腺癌轉移性現象甚至在診斷出原發性腫瘤之前就會出現。這就是為什么手術后經常要進行全身性激素治療或化療,想盡一切辦法清除擴散性腫瘤細胞,因為這些細胞之后會發生轉移。

為什么這些擴散性腫瘤細胞“再度活躍”之前卻處于臨床休眠狀態,目前尚不知其因。臨床中一旦發現轉移,就說明乳腺癌尚屬于不治之癥。

目前,治療就是為盡量減少腫瘤負荷尋找新療法的過程,出現耐藥性后換種療法。目前在乳腺癌藥物研發過程(開發新療法阻止發生轉移性疾病)中,這是最大的挑戰。

開發轉移性乳腺癌的新療法

開發轉移性乳腺癌新療法中,適用的臨床前模型嚴重不足是最大問題。為了試驗治療轉移及預防轉移的新療法,研究人員需要生長緩慢且能自發轉移的人類腫瘤模型。

以往在藥物研發過程中,常采用傳統的細胞株源性異種移植。然而,乳腺癌異種移植的轉移性較差,可能是因其體外培養要經歷數十年的時間,也就“忘記”了如何與環境相互作用。目前異種移植轉移模型一般包括尾靜脈治療或心內治療,以盡量刺激其它部位的腫瘤生長。

乳腺癌的患者源性異種移植模型

為了克服不足之處,真實地研究轉移性乳腺癌,可開發患者源性異種移植(PDX)取代。這些轉移模型從腫瘤切除術/乳房切除術收集人類乳腺腫瘤細胞或患者組織而獲得。然后將細胞/組織直接原位植入免疫功能低下小鼠清除的乳腺脂肪墊中,其間不含細胞培養階段。

轉移性腫瘤樣本也可用于建模。小鼠體內連續移植,最初限定組織供應得以擴大,這對轉移性腫瘤活檢來說尤其重要。

由于模型生長緩慢,乳腺癌患者源性異種移植(PDX)的形成和表征嚴重耗時。模型創建中選用速率不一:一些公開的實驗對象模型研發成功率尚不足30%。經過證實,實際移植成活率與患者療效不佳有關,模型更有可能從疾病早期復發形成。

這不僅能為更為嚴重的乳腺腫瘤生物學提供了新的啟發,也優先為轉移性疾病提供了模型。

乳腺癌患者源性異種移植(PDX)的優勢

在轉移性乳腺癌臨床前研究(及一般性乳腺癌研究)中,利用患者源性異種移植(PDX)能帶來諸多優勢。

患者源性異種移植(PDX)基本維持了原發性腫瘤的組織學和結構,基因組改變及序列變異通常依然很大。盡管P0(小鼠最初傳代)可能會失去一些異質性,但是比傳統異種移植相比,患者源性異種移植(PDX)仍能較好地反映原發性腫瘤。患者源性異種移植(PDX)模型中也存有RNA測序和蛋白質譜(如分子亞型)。

由于腫瘤源自于臨床群體,因此在患者源性異種移植(PDX)實驗對象中,所有乳腺癌亞型都有表現,包括管腔A亞型,即ER+,屬于腫瘤緩慢擴散。因為缺乏雌激素依賴型或內分泌耐藥性人類乳腺癌模型,ER+ PDX就為臨床前研究帶來很大優勢。研究通常要借助于異種移植,如T47D或MCF7,所以有了新的患者源性異種移植(PDX)模型,就能更多地提供轉移選擇。為了ER+ PDX腫瘤,增長模型中補充了雌性激素微丸。

為了藥物研發,腫瘤模型也可同步加至大型組群模型的患者源性異種移植(PDX)中,從而易于在體內進行藥效試驗。

患者源性異種移植(PDX)模型中的轉移

最重要的是,乳腺癌患者源性異種移植(PDX)在免疫功能低下的小鼠體內自發轉移,從而進行與人類疾病相關的研究。轉移常見于肺部和淋巴結等部位,也可見于骨、卵巢和腹膜中。通過同一例原發性和轉移性疾病患者生成成對模型,也可通過一例患者在積極轉移治療過程(包括疾病敏感性/耐藥性模型)中形成多個模型。

結論

在乳腺癌藥物研發過程中,新療法和新臨床前模型遠遠不能滿足不治之癥——轉移性乳腺癌的需求。患者源性異種移植(PDX)是自發性轉移,涵蓋了所有乳腺癌亞型,更好地為急進性轉移性疾病藥物研發項目提供轉移選擇。

Topics: Oncology

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