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癌癥治療中的溶瘤病毒

2018-10-03

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盡管病毒治療這一概念出現了一段時日,但直至近日才因作為癌癥治療的新方法獲得廣泛關注。在此,我們會探討溶瘤病毒如何專門針對腫瘤細胞,以及在臨床前腫瘤學研究中的評估效果。

作為癌癥治療的溶瘤病毒

溶瘤病毒能夠感染、繁殖并最終溶解癌細胞,這是利用病毒殺死腫瘤細胞的主要原理。另外還有一個原理,用死亡的腫瘤細胞刺激抗腫瘤免疫反應釋放抗原。

病毒誘導免疫調節背后的原理其實就是活性領域研究。到目前為止,臨床研究表明溶瘤病毒治療可提高腫瘤浸潤淋巴細胞數量,參見晚期黑色素瘤患者試驗。

溶瘤病毒的可選性

可選性是溶瘤病毒的一個重要特征,即在保留健康正常細胞中,能夠靶向腫瘤細胞。可選繁殖溶瘤病毒在基因缺失的情況下經過改造,正常細胞必需要存活下來,但腫瘤細胞可有可無。

由于在腫瘤細胞內部可利用病毒補償原理,這種溶瘤病毒的減毒形式意味著在腫瘤細胞中可持續繁殖。

例如,T-VEC (Imlygic?)是FDA第一個也是惟一認可的溶瘤病毒,用缺失的ICP34.5基因(神經毒性因子)改造皰疹病毒。ICP34.5抑制正常細胞的抗病毒反應通路,但這些通路在腫瘤細胞中通常會遭到破壞。因此,在沒有ICP34.5的情況下,正常細胞通過抗病毒反應自我保護,而腫瘤細胞卻沒有這種保護。

用GM-CSF誘發免疫反應

T-VEC也要經過改造才能含有人類粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(以下簡稱GM-CSF)基因。GM-CSF促進樹突狀細胞(即溶瘤活性部位)在炎癥部位積聚,T細胞抗原呈現。在T-VEC中加入GM-CSF導致治療腫瘤和遠端未治療腫瘤消失,表明是全身性免疫反應。

與之前未“治愈”對照組相比,再植入腫瘤也無法在“治愈”小鼠體內生長。

總之,支持溶瘤病毒治療誘發適應性抗腫瘤反應。臨床試驗中正利用T-VEC結合免疫療法(特別是免疫檢查點抑制劑)治療晚期黑色素瘤。

病毒生長因子(VGF)和胸苷激酶缺失以增強特異性

諸多病毒也借助于胸苷激酶,胸苷激酶對DNA合成來說非常關鍵,因此細胞分裂必需用胸苷激酶。因為胸苷激酶屬于高擴散性質,所以在癌細胞中通常會有過度表現,病毒缺失胸苷激酶基因在癌細胞中可選擇性存活。

由于某些病毒生成病毒生長因子(VGF),與表皮生長因子受體(EGFR)結合,營造出有利于病毒繁殖的環境。病毒生長因子(VGF)和胸苷激酶的雙重缺失,會進一步增強腫瘤(有活性EGFR/Ras信號)的特異性。

改造溶瘤病毒的潛在障礙

上述方法都存在一定的潛在障礙,缺失腫瘤選擇性基因也會降低病毒效力和溶解能力。另一方面,這些減毒病毒還能降低病毒處理人員的致病性風險,并降低動物治療受體或受試者體內的毒性。

臨床前溶瘤病毒效力試驗

溶瘤病毒臨床前試驗用模型種類繁多,每一個所選模型都可用來評估個體特征或終結點。

異種移植模型

為了測量主要終結點的效力,在免疫功能低下的小鼠體內使用標準異種移植模型。選擇符合指定研究需要的人體腫瘤模型,對腫瘤生長抑制后病毒治療進行評估,這樣研究人員可在臨床可轉移環境中試驗病毒。

然而,病毒誘發的抗腫瘤免疫反應不能評估免疫功能低下的小鼠。

同基因模型

為了能根據原發性腫瘤生長抑制探索免疫反應,可使用免疫活性同基因模型。在同基因小鼠體內通常要進行研究——其中給一個腫瘤注射病毒,而另一個腫瘤不進行任何治療。如果未治療腫瘤和治療腫瘤均消失,表明是病毒誘導全身性免疫反應。

此外,通過重新深度研究可評估適應性免疫反應。在這種情況下,把腫瘤植入動物體內,接受病毒治療(通常是在瘤內)。如果腫瘤完全消失,繼發性腫瘤可重新植入治愈后的動物體內。如果新腫瘤不再生長,表明是適應性免疫反應。

病毒生物分布

利用病毒標記熒光或熒光素酶,通過小鼠整體活體成像也可評估病毒生物分布。這樣客戶即可顯現病毒遷移至及可繁殖的組織。組織結果中病毒生物分布也可用qPCR或免疫組織化學方法做體外分析。

結論

溶瘤病毒作為癌癥治療藥劑,治療前景非常廣闊。這些病毒可選擇性殺傷腫瘤,同時利用免疫系統對抗復發性病變。病毒優化和病毒試驗是活躍的研究領域,有望提高臨床表現。

Topics: Oncology

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