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PDX研究調查西妥昔單抗治療食管癌

2018-10-24

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由于缺乏靶向藥物治療方案,食管癌患者存在術后/放化療后預后不良現象。一份新的報告詳細介紹了應用臨床相關PDX模型進行ESCC西妥昔單抗(cetuximab)的臨床前藥效評估,即評估其反應并確定候選預測生物標志物。

食管癌患者缺乏靶向藥物治療方案

即便近年來,在綜合治療和手術技術方面取得了進展,但食管癌預后仍不佳。在全球癌癥相關死因排名中,該疾病名列第六,因此急迫需要新的治療方案。

雖然針對特定致癌改變起作用的靶向藥物已成功應用于許多癌癥類型,但就食管癌而言,僅少數藥物(如HER2抑制劑)可適用。其他研究關注了靶向VEGF / VEGFR、COX-2、mTOR和EGFR。

EGFR在食管癌中的意義

EGFR在食管癌中的作用很大,EGFR過度表達與預后不良和惡性疾病相關。此外,研究人員在食管癌亞型中也觀察到不同水平的基因擴增。許多研究小組正在進行針對食管癌患者進行有效的靶向EGFR治療。

目前,抗EGFR單克隆抗體(西妥昔單抗,帕尼單抗(panitumumab))和酪氨酸激酶抑制劑(吉非替尼(gefitinib))在食管癌和食管鱗癌(ESCC)中的應用已進入試驗階段,這兩種疾病中EGFR表達過高。然而,結果差異較大而且療效不佳,不如正在測試的對照組。

到目前為止,大多數研究已將西妥昔單抗加入到ESCC化療/放療中,但沒有先界定一個合適的ESCC亞型,或沒有使用預測性生物標志物進行反應。

應用人源異種移植(PDX)識別響應人群


人源異種移植
是高度臨床相關的臨床前模型,該模型用于再現人類疾病。在小鼠臨床試驗中大量應用這些模型模擬患者II期試驗。每位PDX受試者反映其源患者的病理,相當于“患者”,且 “患者”組代表人類患者群體的多樣性。

除研究患者人群對藥物的反應外,PDX小鼠臨床試驗的另一個主要用途是確定預測性生物標志物。該試驗已成功測試了胃癌結直腸癌患者對西妥昔單抗反應和生物標志物,以及SCLC患者中PARP抑制劑反應

Zhu等人采用這種方法即,首次應用PDX小鼠臨床試驗研究西妥昔單抗在食管癌中的療效并確定反應的生物標志物。

應用ESCC PDX模型進行小鼠臨床試驗

一共產生61個ESCC PDX,其中16被選入進行小鼠臨床試驗。由于處于不同分化水平,它們涵蓋了多個疾病階段。

所有入選模型均進行廣泛表征,以便將反應與致癌特性聯系起來。常見的PDX模型表征包括以下幾點:

  • 組織病理學分析。
  • 轉錄組測序。
  • 基因拷貝數分析。
  • 蛋白表達分析。

以外,還應用數據剖析檢查癌癥中常見的活化致癌途徑以便完全允許生物標記物測定。

小鼠臨床試驗可揭示響應者亞群

用單藥西妥昔單抗治療PDX模型并評估反應。ESCC PDX模型組明顯分為兩組:

  • 16個模型組中有7個為響應者(ΔT/ΔC <0)。
  • 其余9個為非響應者(ΔT/ΔC >0)。

在響應模型中,其中有兩個幾乎為完全響應,其余五個為部分響應。該小鼠臨床試驗數據清楚地表明,西妥昔單抗治療對部分ESCC患者有療效。

EGFR表達正向預測了西妥昔單抗反應

然后,結合反應和表征數據,研究小組便可開始挑選預測性生物標記物。由于西妥昔單抗結合表面表達的EGFR,因此,EGFR狀態為首個起點。

首先,測定EGFR拷貝數。結果發現其擴增率為37.5%,與西妥昔單抗反應顯著相關。接著,評估EGFR mRNA水平,結果顯示所有高表達者皆為西妥昔單抗響應者。最后,檢測EGFR蛋白水平,結果顯示EGFR和pEGFR的高IHC評分也與腫瘤反應相關。

上述分析表明EGFR可作為ESCC患者對西妥昔單抗反應的單一預測生物標志物。另外,研究人員還評估了其他癌基因及其下游效應分子(如MET、HGF、ERBB2、AKT),但似乎沒有一種可作為預測西妥昔單抗功效的有前景的備選生物標志物。

總結

食道癌治療領域非常需要靶向藥物來提高患者的存活率。將預測性臨床前模型應用于小鼠臨床試驗可進行腫瘤反應分析并確定預測性生物標志物。

研究人員從該類型的ESCC化身試驗中發現一種EGFR拷貝數、mRNA和蛋白質水平過度表達的疾病亞型,該亞型患者人群可從單藥西妥昔單抗治療中獲益。這些數據有望得到臨床證實且可能是這種惡性疾病的新療法。

更多詳情

Zhu 等人。通過EGFR高表達和擴增預測,對西妥昔單抗有反應的食管鱗癌患者源異種移植亞群。《胸部疾病期刊》2018;10(9):5328-38

Topics: Oncology

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