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2017 急性骨隨性白血病治療前三名

2017-10-19

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急性骨髓性白血病 (Acute Myeloid Leukemia, AML) 是藥物開發主要的對象,但過去幾十年卻只有少數的藥物通過認證。 雖然說花了不少精力在研究急性骨髓性白血病,并加強對患者的治療,但對新診斷出的AML亞型的標準治療方法已經40年沒變了。

直到 2017 年,新的標靶藥物的上市后,急性骨髓性白血病的治療才開啟了新的章節。 這篇文章將會探討今年AML藥物的開發,以及未來的發展性。

第一個 FLT-3 突變的急性骨髓性白血病標靶治療

在今年四月時,諾華公司的 Rydapt?(midostaurin) 取得美國食品藥物管理局的認證,也是目前唯一能夠標靶 FLT-3 突變 AML 的藥物,近期也在歐盟通過認證。

FLT3 是一種細胞表面受體,并在不同的血癌中扮演著重要腳色。 FLT3突變在美國三分之一的AML病患中發現,造成疾病發展更快速,更高的復發率,以及比其他形式的AML 更低的存活率。

Rydapt 是一個多重標靶蛋白激酶抑制劑,專門用來對付 FLT3 ,也變成了 AML 亞型病患一個新型標靶治療選項。 臨床實驗的數據證實了使用Rydapt與化療能夠有效幫助FLT3+的病患,比起只用化療的病患少了23% 死亡率。

Gemtuzumab Ozogamicin 重回市場

另一項通過的藥物過去曾經被一度下市,也就是輝瑞藥廠的 Mylotarg? ,一種標靶 CD33 的抗體藥物,而 AML 病患的成髓細胞抗原表達可以達到90% 。

當初于 2000 至 2010 年上市, Mylotarg 是一種高劑量藥劑,使用在 60 年后復發的 CD33 陽性 AML 病患,或是不適合細胞毒性化療的病患。 這個藥劑于2010年在美國下市,原因是毒性相關問題以及無法證明臨床的效果。

現在這個藥物以較低劑量的方式重回市面,治療 CD33 陽性 AML 病患,也是第一個能夠用在 2 歲以上的兒童的治療。 在2017年通過時,有許多新的臨床數據證實了Mylotarg與化療的結合相較于適當的照護來說,更能夠增加整體生存率。

第一個通過認證的 IDH2 突變抑制劑

今年也發展出了另一種對 AML 亞型的病患有效的治療。 研究發現,有12%的AML病患有IDH2突變,阻擋了血球的發展,制造出過多的未成熟血球。

新通過的標靶 IDH2 抑制劑 (Idhifa?、Celegene/Agois) 是專門用來治療 IDH2 突變造成的復發或是治療困難的 AML 病患。 AML是一種在復發的情況下難以治療的疾病,而這個藥劑將提供病患一個全新的治療選擇。

有潛力的新標靶 —IDH1 、 BCL-2 、以及克服抵抗

隨著這些標靶藥劑通過驗證,現在還有許多政在臨床階段發展的藥劑標靶相同或是新的突變。 Kadia與其他研究員提供了一個完整的未來AML藥物的上市名單,而其中有幾項比較特殊的藥劑將在以下探討。

IDH1 抑制劑有望追隨 IDH2 的腳步

Agios 藥廠有一個完整的 IDH 計劃正在進行中,并在 Idhifa 通過認證之后, Ivosidenbi 將隨后進入到臨床實驗階段中,成為第一個可以口服的 IDH1 蛋白突變抑制劑。 目前有許多的AML臨床實驗都有涵蓋成人與小兒科的診斷和復發疾病,Agios也希望能夠復制出他們過去在 IDH2 的成功。

BCL-2 與 IDH2 突變有合成致死的可能

另外一種 AML 的治療方法包含了啟動細胞凋亡的內源途徑 (Intrinsic pathway) 或是線粒體途徑 (Mitochondrial pathway) ,一種透過 BCL-2 蛋白家族管控的方式。 因此研究開始靶向這個蛋白家族,進而研究出了Ventoclax,一種仿BH3與BCL-2 小分子抑制劑。

在臨床實驗測試這個藥劑的時候,發現 IDH 突變的病患通常有抗白血病的活性反應,代表著 BCL-2 有機會成為 IDH2 突變 AML 的合成致命因子,使AML 突變成為生物標記及臨床聯合療法的指針。

克服 FLT3 抑制劑的抵抗

即使第一個 FLT3 抑制劑才剛剛通過驗證,我們需要早一步設想到抵抗的問題。 在治療過程中,常態性的抵抗出現是很常見的,而目前確定診斷為后天性抵抗。 另外還有較新的抑制劑在研發,專門來對付FLT3-ITD以及FLT3-D835等點突變(Crenolanib) 。 有許多的臨床研究已經在對這個藥劑進行測試,包含了AML。

免疫療法研究持續進行中

癌癥方面的免疫療法正在快速的通過驗證,包含對 AML 病患使用 Gemtuzumab Ozogamicin 。 其他的抗體研究與AML的相比則有嚴重的延遲,造成在選擇適當的抗原有相當的難度。

Lichtenegger 與其他研究員的報告整合了近期的研發以及其進度,共五種有潛力的 AML 免疫療法之概念:

  1. 結合抗體藥物如 Gemtuzumab Ozogamicin
  2. 藉由抗體誘導 T 細胞辨識腫瘤細胞后加以破壞 (T-cell recruiting antibody constructs)
  3. CAR -T 療法
  4. 檢查點抑制劑
  5. 樹突細胞疫苗

另外也有提到未來還有哪些藥劑有機會成為對抗 AML 的新發現。

Topics: Oncology

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