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在途中是否批準NASH療法?

2018-06-07

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非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是目前尚未解決的醫學難題,目前沒有療法經過批準,對患者的影響也很弱。以下是臨床試驗中三種有前景的治療方法,以及藥效評估和影響機制的研究、臨床試驗設計和研究目標。

NASH臨床實驗中令人沮喪的事實

NASH藥物開發和新藥評估的漫長等待時間反映了一點:在漫長的病程中,即使是非常有效的治療方法也可能在多年后都不會顯示出可觀察到的效果。

盡管時間漫長,但是在第三階段的臨床實驗中仍然有3種有前景的針對NASH的療法:

  • Elafibranor (Genfit).
  • Obeticholic Acid (Intercept).
  • Cenicriviroc (Novartis/Allergan)

研究團隊正在關注這些,他們正在研究NASH臨床試驗設計和治療標準。研究人員能夠使用這些藥物預設未來的NASH藥物市場戰略。

Elafibranor臨床實驗完成招募

Genfit的雙PPAR alpha / gamma激動劑Elafibranor獲得了FDA的快速授權。目前3期RESOLVE-IT試驗正在進行,該試驗在今年4月達到了一個重要里程碑,招募了1000名臨床患者。

該實驗招募第2 和第3期纖維化NASH患者,主要成果包括:

  • 一定比例的患者能在不惡化纖維化的情況下達到NASH治療
  • 與肝臟相關的長期臨床結果

在GOLDEN-505 2b期臨床試驗中,Elafibranor被證明是安全且耐受性良好的,治療導致NASH主要治療劑量依賴性增加而纖維化不惡化。在一年的研究過程中,試驗人群在不同水平的NAFLD、NASH和纖維化中也觀察到其他次級心臟代謝的顯著改善。

進行Obeticholic Acid試驗

Intercept的FXR激動劑Obeticholic Acid的3期REGENERATE試驗也在進行中,主要針對NASH和第2或第3期纖維化患者。 Obeticholic Acid是FDA指定的突破性治療藥物,該研究預計將于2022年10月完成,并在今年年底前進行中期分析。

當治療目標改變時,試驗預期升高——最初的共同主要目標是上述試驗的NASH和纖維化改善,這些改善了纖維化或NASH。這說明現在只有一個藥效被批準就被認為是成功的。然而,如果該試驗同時達到兩個藥效,則可以將Obeticholic Acid與該領域其他候選藥物區分開來。

之前的2期研究調查了Obetichotic Acid的劑量和有效性,與安慰劑相比,接受藥物治療的受試者的藥物治療的受試者的百分比呈劑量依賴性增加,他們的NASH嚴重程度降低,纖維化沒有惡化。 但是,結果并沒有達到統計學意義。

Cenicriviroc試驗目標是改善纖維化

第3個在研藥物是Novartis / Allergan公司的CCR2 / CCR5抑制劑cenicriviroc(CVC),該公司于去年4月發起了3期AURORA試驗,并通過快速授權。 與上述競爭者一樣,該試驗準備招募2000名NASH和第2或第3期肝纖維化患者,以確認CVC的安全性和有效性。

該研究的差別在于主要目標是改善纖維化,而不是治療NASH。

該研究將于2019年7月完成主要完成,并于2024年7月全部完成。第2期CENTAUR CVC研究的第2年數據證實了NASH和肝纖維化患者的抗纖維化活性和耐受性,數據在上個月在巴黎舉行的歐洲肝臟研究(EASL)會議上發表。

     Phase II Efficacy Data       
Medication Mechanism Rsolution of NASH Decrease in Fibrosis Stage Phase III RCT Effective Dosage Planned Interim Analysis Duration
 Elafibranor PPARα/δ agonist  Yes  No  RESOLVE-IT  120 mg/day  72 weeks
 OCA  FXR agonist  No  Yes  REGENERATE  10-25 mg/day  72 weeks
 CVC  CCR2/CCR5 antagonist  No  Yes  AURORA  150 mg/day  52 weeks
 SEL  ASK1 inhibitor  No  Yes*  STELLAR 3 and 4  6 and 18 mg/day  48 weeks

潛在的治療異質性疾病的聯合療法

當我們等待試驗結果和藥物批準時,治療NASH的藥物競爭越來越激烈。這種廣泛的藥物類別能夠治療高度異源性疾病。在多種機制的潛在聯合治療中有一個概念性的想法:結合調節炎癥、代謝和纖維化。

這些干預措施的時機至關重要——代謝改變和生活方式干預可以控制和改善脂肪變性,而抗炎和抗纖維化的候選藥物可以減緩疾病的進展。

治療可以從干預生活方式開始,患者將采取聯合治療,但已驗證這種聯合治療不成功。 幾種專注于不同炎癥和纖維化靶點的藥物對于治療NASH具有效果,如PPAR激動劑、GLP1R激動劑和FXR激動劑。

若對生活方式干預或體重減輕藥物無反應,那么聯合治療方案將采取更積極的侵入性的減肥手術,作為對病態肥胖患者的最終治療措施。

用免疫細胞治療NASH

有證據表明免疫細胞在控制肝細胞損傷、肝纖維化和癌變過程中有重要作用。自然殺傷(NK)細胞和Kupffer細胞(KCs)有助于肝臟炎癥和損傷的發病機制。因此,激活自然殺傷細胞可以為治療肝臟相關疾病提供新的治療策略。

了解更多NASH相關信息:

Alkhouri and Scott. An Update on the Pharmacological Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Beyond Lifestyle Modi?cations Clinical Liver Disease 2018;11(4):82-86.

Preclinical Models for NASH Agent Assessment: The FATZO Mouse, a Model of Type 2 Diabetes, Develops NAFLD and NASH when Fed a Western Diet Supplemented with Fructose

http://nash-summit.com/

https://www.the-nash-education-program.com/our-work/international-nash-day/

Topics: CVMD

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